Makrofágy spojené s nádorem a rakovina vaječníků: důsledky pro terapii.

Předpokládá se, že nádorové mikroprostředí (TME) hraje důležitou roli v progresi rakoviny vaječníků. Jednou z nejdůležitějších složek TME jsou makrofágy spojené s nádorem (TAM). Fenotypově jsou makrofágy široce kategorizovány jako M1 prozánětlivé nebo M2 protizánětlivé, na základě cytokinů a chemokinů, které vylučují. Nádorové mikroprostředí je spojeno s makrofágy fenotypu M2, které potlačují okolní imunitní prostředí, pomáhají nádorovým buňkám vyhýbat se imunitnímu cílení a podporují růst nádoru a metastázy. Makrofágy M1 naopak pomáhají nastartovat imunitní odpověď proti nádorům a jsou spojeny s příznivější prognózou u solidních nádorů. Jedním z charakteristických ukazatelů špatné prognózy u ovariálního karcinomu je nadměrné zastoupení TAM typu M2. Terapeutické modality zaměřené na TME a TAM jako takové jsou stále více zajímavé. Farmakologické přístupy k eliminaci TAMs, včetně snížení přežití a náboru makrofágů a zvýšení fagocytózy, byly ohromující. Klinické strategie zacílené na tyto podtypy makrofágů prostřednictvím repolarizace do protinádorového stavu M1 si zaslouží zvýšenou pozornost a mohou sloužit jako nová modalita pro imunoterapii.

Směr dalšího výzkumu:
Klodronát je bisfosfát se současným klinickým využitím v léčbě osteoporózy, Pagetovy choroby, hyperkalcémie, mnohočetného myelomu a rakoviny prsu. Primární klinické použití bisfosfonátů spočívá v inhibici kostní resorpce osteoklastů, ale experimentálně se lipozomální klodronát používá k depleci makrofágů. Bisfosfonáty se používají v adjuvantní léčbě u časného stadia karcinomu prsu, protože snižují kostní recidivy a zlepšují výsledky přežití. Bisfosfonáty také snižují výskyt patologických fraktur a příhod souvisejících se skeletem u mnohočetného myelomu. Když je klodronát zapouzdřen v liposomech, dochází k preferenční fagocytóze makrofágy, což vede ke globální depleci makrofágů. Studie in vivo prokázaly, že lipozomální klodronát inhibuje angiogenezi a progresi nádoru u myších modelů s rakovinou vaječníků. V současnosti nejsou žádné aktivní klinické studie využívající lipozomální klodronát v léčbě rakoviny, navzdory slibným výsledkům z in vivo a in vitro údajů. Jednou z nevýhod je nespecifická „globální“ deplece makrofágů a potenciál pro výsledné nežádoucí účinky mimo cíl. Skupiny však zkoumají nové lipozomální formulace s větší buněčnou specificitou.
Exozomy odvozené z imunitních buněk byly navrženy jako TAM repolarizační terapeutika. Exozomy, což jsou vezikuly zapouzdřené v membráně, mohou pocházet z různých typů buněk a jsou složitě zapojeny do buněčné signalizace. Exozomy jsou slibné díky svým endogenním vlastnostem umožňujícím obejít imunitní systém a schopnosti nést  terapeutickou nálož. Předchozí výzkum ukázal, že exozomy odvozené od makrofágů mohou repolarizovat TAM in vitro a účinně cílit na nádory in vivo. Exosomy odvozené z myších M1-polarizovaných makrofágů byly schopny repolarizovat M2 TAM do stavu M1 in vitro a in vivo s použitím modelu myšího kolorektálního karcinomu. Zatím se jedná pouze o hypotetické neověřené strategie pro rakovinu vaječníků, ale zůstávaji zajímavou možností.

Zdroj: Schweer D, McAtee A, Neupane K, Richards C, Ueland F, Kolesar J. Tumor-Associated Macrophages and Ovarian Cancer: Implications for Therapy. Cancers. 2022; 14(9):2220.