Požádal jsem Sekci registrací Státního ústavu pro kontrolu léčivo vyjádření k publikaci, která se řeší bezpečnost Dydrogestesteronu v prvním trimestru. Zde je celý text velmi profesionálně a fundovaně provedeného vyjádření, za který velmi děkuji. prof. MUDr. Pavel Calda
Publikace: Gideon Koren, Daniella Gilboa, Rachel Katz, Fetal Safety of Dydrogesterone Exposure in the First Trimester of Pregnancy, Clin Drug Investig. 2019 Oct 3 [IF = 2,158; Quartile 3]
Shrnutí studie
Dydrogesteron (DYD) je široce používaný progestin, který kromě případů ohrožených a opakovaných potratů, má řadu dalších porodnických a gynekologických indikací (1). Bylo prokázáno, že DYD je podstatně účinnější než jiné progestiny, což vychází z chemické struktury látky. A právě díky tomu nelze extrapolovat informace o fetální bezpečnosti perorální kontracepce na DYD (2).
V srpnu 2017 byla v Americe stažena z prodeje orální forma DYD (GYNOREST 5 mg a 10 mg). FDA ve svém vyjádření deklaruje, že stažení z prodeje nebylo z důvodu bezpečnosti nebo účinnosti DYD. Ve své analýze FDA prohlašuje, že jejich průzkum neprokázal bezpečnostní riziko DYD. Dle Koren et al. 2019 nedostatek studií bezpečnosti plodu u DYD otevírá otázku validity takového prohlášení FDA (3). Proto byl cíl studie Koren et al. 2019 zaměřen na průzkum fetální bezpečnosti DYD užívaného v prvním trimestru těhotenství za použití databáze Maccabi Health Services, což je druhá největší zdravotnická organizace v Izraeli, která slouží jako pojišťovna i poskytovatel zdravotní péče pro 2.1 milionů klientů (25% populace Izraele).
Pomocí databáze 2.1 milionů pacientů byly porovnávány míry vrozených malformací u dětí exponovaných DYD v děloze během prvního trimestru těhotenství v období mezi lednem 1999 a prosincem 2016 v porovnání se skupinou, která DYD nedostávala. Všechny pacientky vystavené současně oplodnění in vitro (IVF) a jiným formám technologie asistované reprodukce (ART) byly ze skupiny DYD vyřazeny pro primární analýzu, byly ale zařazeny do sekundární analýzy citlivosti. Celkově se narodilo matkám po DYD terapii alespoň v prvním trimestru těhotenství 8508 dětí (4417 chlapců a 4091 děvčat). Po extrakci případů, kdy bylo současně s aplikací DYD provedeno IVF nebo ART bylo prokázána vyšší šance na hypospadii, kardiovaskulární malformace, spina bifida a hydrocefalus u dětí matek ve skupině DYD v porovnání s kontrolní skupinou. Pokud byla skupina pacientů rozšířena o pacientky užívající DYD, které současně podstoupily IVF nebo ART, byla prokázána i vyšší šance na výskyt kryptorchidismu a vrozené dislokace kyčle.
Stanovisko SÚKL
Skupiny pacientů (DYD a kontrolní skupina) jsou porovnávány pomocí poměru šancí (OR, odds ratio), tj. podílu šance na výskyt kongenitální malformace ve skupině DYD (1. šance) vůči šanci na výskyt kongenitální malformace v kontrolní skupině (2. šance). Hodnota OR a odpovídající 95% interval spolehlivosti (95% CI) pro jednotlivé kongenitální malformace jsou odvozeny na základě modelu logistické regrese upravené o uvážení dalších efektů odrážející možné zdravotní obtíže matky (diabetes mellitus, hypertenze, kardiovaskulární onemocnění, epilepsie, rakovina), váhu matky v období těhotenství, zda je matka kuřačka a socioekonomický status matky. Tento model je vzhledem k typu studie (historická kohortová studie) akceptovatelný.
Dle výsledků této pozorovací studie je (na hladině statistické významnosti 5 %) prokazatelně větší šance na výskyt následujících kongenitálních malformací ve skupině pacientek užívajících pouze DYD: hypospadie, kongenitální aortická insuficience, spina bifida, hydrocephalus a celkové kardiovaskulární malformace. Výsledek pro kongenitální aortickou insuficienci je na hraně statistické významnosti díky dolní mezi 95% CI (1.008), která se téměř neliší od hodnoty 1 odpovídající stejné šanci na výskyt kongenitální malformace jak pro skupinu užívající DYD, tak pro kontrolní skupinu. Vliv DYD na aortickou insuficienci tedy není plně prokazatelný. Pokud byla uvažována skupina pacientek užívajících DYD, které současně podstoupily IVF nebo ART, je (na hladině statistické významnosti 5 %) prokazatelně větší šance na výskyt následujících kongenitálních malformací: hypospadie, kryptorchidismus, vrozená dislokace kyčle, renální dysplasie, patent ductus arteriosus, kongenitální aortická insuficience, spina bifida, hydrocephalus a celkové kardiovaskulární malformace. Statisticky významné výsledky vyplývají z hodnot 95% CI ve výše zmíněných případech, které jsou větší než 1, což odpovídá systematicky vyšší šanci na kongenitální malformaci při užívání DYD. Ve skupině matek užívajících DYD, které současně podstoupily IVF nebo ART, je nutné spíše provést porovnání s kontrolní skupinou tvořenou pouze matkami, které podstoupily IVF nebo ART, pokud je cílem vyhodnotit samotné riziko užití DYD v této skupině.
Výsledky studie naznačují, že DYD vykazuje jisté teratogenní účinky, které mohou mít významný dopad pro dítě a rodinu. Současně autoři naznačují, že stanovisko FDA ze srpna 2017 o tom, že není důkaz o nežádoucích účincích DYD na plod může vést k falešné domněnce o potenciálních rizicích DYD na plod. Sami autoři studie ovšem poukazují na nutnost provedení dalších studií na bezpečnost DYD na plod.
Dovolujeme si poukázat na fakt, že studie byla přijata k publikaci v časopise Clinical Drug Investigation s impakt faktorem 2,158, Quartile 3. Navíc se v publikaci nachází diskrepance ve velikosti databáze Maccabi Health Services, kdy v abstraktu autoři uvádí 2,5 mil pacientů, v metodikách 2.1 mil. pacientů. Z hlediska validity dat chybí i konkrétní demografické údaje o pacientkách. Uvádí se, že data jsou sice z izraelské databáze Maccabi Healthcare Services, nicméně autoři v publikaci neuvádí etnikum zvolené skupiny pacientek. Maccabi Healthcare Services je organizace založena v roce 1941 a v současné době má kolem 2,5 mil členů. Pro porovnání, z celkového počtu pojištěnců ČR, který činil v roce 2018 cca 10,5 mil., má VZP cca 57 % z nich. Lze tedy poukázat na fakt, že má databáze Maccabi Healthcare Services méně než polovinu pacientů v porovnání s VZP a robustnost dat je jedním z limitů studie.
Závěrem lze konstatovat, že byť studie naznačuje jisté teratogenní účinky DYD, je nutné k nim vzhledem k výše zmíněným limitům studie přistupovat rezervovaně a pro konstatování definitivních závěrů je potřebné sledování na větším počtu pacientů s jasně definovanými „inclusion“ kritérii.
Pokud se v odborné literatuře objeví data, která přinášejí nové poznatky o bezpečnosti dané látky, v tomto případě dydrogesteronu, provádí se přehodnocení jejich relevance na celoevropské úrovni, tak, aby se závěry dostaly stejně ke všem členským státům. Toto hodnocení se netýká jen zjištěné nové informace (zde publikace), ale nová data jsou hodnocena v kontextu všech ostatních dosud dostupných údajů.
V Evropské databázi hlášených podezření na nežádoucí účinky léčivých přípravků evidujeme 57 případů z celého světa, které jsou spojené s podáním dydrogesteronu a vrozenými vývojovými vadami. (Není však mezi nimi žádné hlášení případů z Israele, které jsou popisovány v publikaci.) Všechny tyto informace byly předány kolegům zodpovědným za sledování bezpečnosti dydrogesteronu v Evropské unii. V případě, že potvrdí relevanci dat v článku Koren et al., bude možné zahájit hodnocení bezpečnostního signálu, v jehož rámci budou podrobně přehodnocovány všechny dostupné údaje o riziku vrozených vad po podání dydrogesteronu během těhotenství.
Vzhledem ke komplexnosti tohoto hodnocení a skutečnosti, že aktuální údaje nenaznačují urgentní problém, bude evropské přehodnocení trvat řádově několik měsíců. O jeho závěrech Vás budeme informovat.
Sekce registrací SUKL
Reference
