Velký rozruch nyní panuje kolem laviny, která vznikla 3.12.03 vyhlášením EMEA- European Agency for Evaulation of Medical Products o doporučování či nedoporučování HRT ve světle výsledků posledních stuií. Na to regeaguje IMS - International Menopausal Society svým prohlášením. A v neposlední řadě, ale pro naší zemi to nejdůležitější, je prohlášení a doporučení SÚKL.
Přinášíme vám nyní co nejrychlejí všechna 3 prohlášení a pod nimi komentář k posledním studiim publikovaných v létě v New England Journal od D.Herringtona, který jsme přeložili a mohli jste ho číst v našem posledním říjnovém Bulletinu Gynstartu.
Prohlášení EMEA
Prohlášení International Menopausal Society
Souhrn doporučení a opatření SÚKL
Tiskové prohlášení BMS-WHC
Od předpokládaného benefitu k možnému poškození – hormonální terapie a srdeční onemocnění
David M Herrington – The New England Journal of Medicine
Důvěra v HRT během posledního desetiletí, že dokáže snižovat riziko ICHS, se spolupodílela na jejím velkém rozšíření. Od začátku roku 1998 se již objevují první výsledky z randomizovaných studií, které jasně demonstrují, že hormonální terapie nezpomaluje klinickou ani anatomickou progresi již dříve prokázaného koronárního onemocnění a dokonce ani nepůsobí preventivně u dříve zdravých žen. Naopak výsledky WHI ( Women Health Initiative ) a i dalších studií poukazují na to, že hormonální terapie může naopak zvyšovat riziko kardiovaskulárního onemocnění. Postupně tak dochází ke změnám v doporučeních. Z této „ságy“ vyplývá několik poučení
Jsou to poučení, která se nevztahují jen k našemu chápání estrogenního působení, ale i k tomu jak bychom měli v budoucnu hodnotit medicínské intervence.
Římský dramatik Terence jednou poznamenal :Snadno uvěříme tomu, v co usilovně doufáme. Což nejlépe popisuje ono nadšení a víru v domnělé pozitivní estrogenní kardivaskulární účinky. Ono velké očekávání, že doplnění pozbytých estrogenů v období po menopause, bude mít pozitivní kardiovaskulární účinek, si snadno získalo důvěru lékařů i pacientek. To vše bylo podpořeno dřívějšími nepřímými důkazy o kardioprotektivním účinku estrogenů a spolu s tehdejším vzrůstajícím povědomím o tom, že je nutné zahájit prevenci stále rostoucího počtu kardiovaskulárních onemocnění, spoluvytvořilo téměř neotřesitelnou důvěru v hormonální terapii. V tu dobu to však nebylo podpořeno velkými klinickými studiemi, které by stanovily obecný poměr risk-benefit.
Nebylo překvapením, že když se postupně začaly publikovat první výsledky velkých studií, které neprokázaly očekávané pozitivní kardivaskulární účinky, snesla se obrovská vlna kritiky, zpochybňující tyto výsledky a za argumenty používající, z pohledu evidence-based medicine, méně kreditibilní studie.
Prvním poučením je, že víra v něco, a je jedno jak je „upřímná“, nemůže nahradit důkazy a potvrzení získané z dobře postavených randomizovaných klinických studií v případech, kdy se jedná o stanovování medicínských klinických postupů a intervencí. Stejně tak výsledky pozorovacích nebo mechanistických studií, studií na zvířecích modelech, závěry základního výzkumu mající obrovský význam pro vytváření nových hypotéz, by neměly být užívány k potvrzování účinků farmakologických intervencí s širokou působností.
Druhým poučením je, že dosáhnutí tzv. surrogate end points – (závěr, ke kterému dojdeme nepřímo - tohoto postupu se využívá ve studiích, které se zaměřují např. na patofyziologické procesy, nemusí být tak velké a dlouhodobé jako klinické studie. např. ve studii prokáži, že lék snižuje LDL cholesterol, a zvyšuje HDL cholesterol a odvodím od toho, že tím se snižuje riziko kardiovaskulárního onemocnění) nemusí korespondovat s výsledky získaných přímo tj. klinickými studiemi.
Dorozvineme-li uvedený příklad. Bez kontroverze, ve všech studíích i ve studii WHI dochází u pacientek k poklesu LDL cholesterolu, ke zvyšování HDL cholesterolu při užívání hormonální substituce, avšak nevede to k pozitivnímu účinku na progresi koronárního onemocnění. Tedy známá asociace mezi rizikovým faktorem a onemocněním nemusí ještě zaručit, že lék působící na faktor ovlivní stejným způsobem riziko a dokonce to ani nazaručuje, že se nemohou objevit takové nežádoucí účinky, které ještě riziko zvýší.
Až budeme schopni vysvětlit a pochopit jak látka, která zvyšuje HDL cholesterol, snižuje LDL cholesterol, zlepšuje endoteliální funkci, avšak selhává ve snížení kardiovaskulární rizika, pochopíme něco velmi důležitého v patogenezi koronárního onemocnění, což je v současnosti zatím zahaleno tajemstvím. Z těchto důvodů je velmi důležité pokračovat ve studiu účinků hormonální terapie na kardiovaskulární onemocnění.
Claude Bernard napsal v roce 1860: „Individuální variace existují a jsou nepopiratelné a ve fyziologii nám průměr neřekne nic reálného“ Toto je důvěrně známo všem klinikům. Tento fakt je v současnosti zastíněn „průměrnými“ výsledky získaných na základě evidence-based dat z velké počtu subjektů. Je to, ale nejlepší metoda, kterou se lze dobrat obecně platných a doporučovaných závěrů a postupů. Na druhou stranu jsme již schopni popisovat genetickou různorodost mezi subjekty, což může vysvětlovat různorodost v individuálních odpovědích na terapii. Existují hypotézy, že polymorfismus ovlivňující estrogenní receptory by mohl modifikovat individuální odpověď na endo či exogenní estrogeny. Což otevírá možnosti individuální a na míru šité terapii. Estrogeny dále ovlivňují další geny, a opět individuální rozdíly mezi nimi, mohou způsobovat různé odpovědi.
Díky obrovskému zájmu a stále velkému počtu studíí, získáváme více a více ůdajů, které nám umožňují postupně chápat učinky hormonů. Zjišťujeme, že variace v typech preparátů, dávkování, časování terapie mají vliv na modifikaci účinků. Uzavřít lze tuto rozporuplnou úvahu tím, že nás určitě čeká objevení způsobu jak ovlivnit bilogii estrogenu tak aby byl opravdu účinný v prevenci kardiovaskulárního onemocnění.
( volně přeložil Kamil Švabík)