5th International Symposium on Women´s Health and Menopause
Florencie, 21.-24.4.2004
 V již tradičně krásném prostředí historií a kulturou oplývajícího města se konalo sympozium, které mělo dát alespoň částečně odpovědi na otázky těch, kteří se zabývají praktickou klimakterickou medicínou. Jednání probíhalo simultánně ve třech sálech, takže nebylo možné vyslechnout všechny zajímavé přednášky. Předkládám tedy jen osobní výběr některých z nich.
 V bloku Kardiovaskulární systém a metabolický syndrom hovořil Mendelsohn M.E.(Boston,USA) o tom, že v cévách dochází k expresi estrogenních receptorů a za normálního stavu cévy je tento stav stabilizován. Bohužel stále mnoho nevíme o roli těchto ER v cévách a v buněčných strukturách srdce. Nová data podporují myšlenku, že ER alfa a ER beta regulují vaskulární kontraktibilitu. Endotheliální NO sytáza (eNOS) generuje endogenní vasodilatátor NO, nutný k udržení normálního TK. Estrogen aktivuje NOS a je příčinou rychlé vaskulární dilatace. Estrogenní receptory mají také samy přímý vliv na TK. Hypertenze je hlavním rizikovým faktorem kardiovaskulárních chorob (CVD) u postmenopauzálních žen, zatímco u stejně starých mužů je toto riziko menší. Při deficienci ER beta dochází k abnormalitám kontraktivity i funkce iontových kanálů a tak se vyvíjí systolická i diastolická hypertenze. Bohužel, relativně málo je známo o efektu polymorfismu ER alfa genu na riziko CVD. Variace ER alfa genu jsou nyní studovány ve Framingham Heart Study. Nové výzkumy významu ER v incidenci CVD možná pomohou vysvětlit současná konfliktní data efektu HRT na CVD u žen.
 Herrington D.M.(Winston-Salem, USA) řekl, že současné neočekávané výsledky randomizovaných klinických studií (WHI) kompletně převrátily naše poznatky o vlivu HRT na CVD z předpokládaného benefitu do možného rizika. Tento překvapivý obrat osvětlil částečně skutečnost, že efekt HRT na vaskulární zdraví je daleko složitější než se očekávalo a proto vyžaduje dodatečné studie. Porozumět tomu, že estrogen, který má tak žádoucí efekt na lipidový profil a endotheliální funkci, přesto zvyšuje riziko CVD, vyžaduje vnesení světla do patogenezy aterosklerozy a dodatečné poznatky o biologii estrogenu. Příčinou mohou být, jak ukazuje studie ERA a HERS, genetické variace ER.
 Zambon A.(Padova, Itálie)  shrnul fakt, že v posledních desetiletích v zemích se západním stylem života jsou CVD nejčastější příčinou úmrtí žen. Více než jedna ze dvou žen zemře na následky CVD! Metabolický syndrom, který postihuje 20-30% ženské populace středního věku, signifikantně zvyšuje CVD morbiditu i mortalitu. Nebezpečí metabolického syndromu je sdruženo s deficitem estrogenu, centrálním typem obezity, zvýšením aterogenního metabolického profilu a zvýšením glykémie. Více než polovina kardiovaskulárních příhod je u postmenopuazálních žen spojena s metabolickým syndromem. Časnější nástup tohoto syndromu je spojen s anamnézou sy PCO a preeklampsií. Diabetes je sdružen s největším rizikem aterosklerosy(AS), u žen častěji než u mužů. Diabetičky mají nejvyšší TAG a LDL, ať již jsou léčeny či nikoliv.
 Van der Mooren M.J.(Amsterodam, Nizozemí)  opakoval, že estrogenní deficit je rizikovým faktorem vývoje AS a CVD. HRT byla považována za správnou strategii u postmenopauzálních žen. Tato hypotéza byla podepřena mnoha epidemiologickými studiemi. V kontrastu s těmito daty, nedávno publikované výsledky randomizovaných studií ( i na ženách s koronární nemocí) ukázaly, že perorální HRT v postmenopauze    není kardioprotektivní a dokonce v prvním roce užívání může být škodlivá. Platí to i o léčbě transdermální.
 V bloku přednášek Diabetes a menopauza hovořil Skouby S.O. (Kodaň, Dánsko) o tom, že diabetes představuje až čtyřnásobné zvýšení rizika CVD. Ale nejen již zjištěný diabetes, ale i samotná insulinová resistence je dalším nezávislým rizikovým faktorem. Stárnutí samo o sobě je spojeno s rizikem vývoje DM 2.typu a CVD. V kontextu se sexuálními steroidy je zajímavé, že ženy ve fertilním věku mají vyšší insulinovou senzitivitu ke glukoze než muži. Příznivý efekt estrogenu nabízí hypotézu, že po menopauze  může HRT zvrátit negativní metabolické změny, sdružené do metabolického syndromu. Studie HERS prokázala signifikantní snížení rizika diabetu u uživatelek HRT. Zlepšení metabolismu glukozy může redukovat rizika formace aterogenních plátů. Z teoretického pohledu tedy může být riziko AS sníženo. Nicméně výsledky studií vztahu HRT u diabetiček a vývoje CVD dávají rozporné údaje. V dánské kohortní studii riziko IM u diabetiček s HRT vzrostlo čtyřnásobně proti neuživatelkám. Naopak americká studie nalezla riziko prvního IM pro tyto ženy snížené.Velmi potřebné jsou další studie, které by zahrnuly různé formy aplikace HRT, různé dávky, hypertenzi, lipidogram, pohyb, dietu i přidruženou medikaci.
 V bloku Vliv studie WHI pro menopauzální a psotmenopauzální ženy zazněly zajímavé přednášky. Stefanick M.L.(Stanford,USA) srovnávala výsledky větvě WHI (CCE + MPA) s právě ukončenou větví (E alone). Výsledky větve s kombinovanou terapií byly publikovány (Jama 2002). Větev E alone byla zastavena 1.3.2004 po téměř 7 letech pro zvýšené riziko CMP, bez prospěchu v CVD, což nebylo akceptabilní pro zdravé ženy. Bylo zjištěno snížené riziko zlomeniny krčku a nebylo zvýšeno riziko ca prsu. Větev E alone měla větší množství obézních žen, průměrný BMI byl 30,1(!!) a před zařazením do studie již 49% probandek užívalo ERT.  Také celková anamnéza a parita byla odlišná od větve s MPA. Závěr studie: CEE nejsou doporučeny pro prevenci chronických chorob u postmenopauzálních žen.
 Rossouw J.E. (NIH,USA) přednesl, že prospektivní studie prokazovaly, že E nebo E + P jsou sdruženy se snížením CV rizika. Laboratorní studie dávají naději, že estrogen má příznivý vliv na počáteční stadia AS. Tato fakta by mohla být vyjádřena hypotézou, že také exogenní estrogen může koronární arterie udržet zdravé i v postmenopauze. Na druhé straně klinické studie ukázaly, že exogenní estrogen není protektivním faktorem proti progresi AS, může dokonce způsobovat akutní příhody. Je zde ale „otevřené okno“ pro časně postmenopauzální ženy se zdravými cévami, u kterých by HRT mohla být v oblasti CVD benefitem. Částečným problémem tohoto konceptu (= prevence funguje jen u zdravých) je, že mnoho, ne-li příliš mnoho žen nemá normální koronární arterie již v časné postmenopauze. Mnoho žen ve WHI (obě větve!) mělo různý stupeň koronární AS. Estrogen sám nebo v kombinaci s progestogenem nemá být užíván v prevenci CVD.
 Gass M.L.S.(Cincinnati,USA) hovořila o tom, co může WHI říci o QOL. Nejstaršími a nezpochybnitelnými indikacemi k HRT je vasomotorický syndrom a urogenitální atrofie. Zhodnocení výsledků studie WHI: uživatelky měly statisticky signifikantně zlepšenou fyzickou  kondici i spánek. Data o zvýšení QOL z WHI jsou shodná s údaji ve studiích PEPI a HERS. Tyto výsledky mohou být generalizovány pro širokou veřejnost. Současné zprávy ukazují, že 25% žen, které ukončily svou HRT po červenci 2002, uvažuje o návratu k hormonální substituci.
 V průběhu sympozia NovoNordisk: Rovnováha mezi účinností a bezpečností HRT zazněla přednáška Stevenson J.C.(Londýn.Anglie), který sdělil, že všechny progestogeny mají podobný efekt na endometrium, ale odlišné vlivy na cévní stěnu, odlišně působí na metabolismus lipidů a mají různé vedlejší efekty. MPA zvyšuje hladinu TAG, dydrogesteron je v tomto směru neutrální, ale výrazně zvyšuje HDL. Norgestrel + CEE má androgenní efekt. Transdermální NETA má minimální vliv na insulin. Orální androgenní progestiny zvyšují insulinovou resistenci. Zatímco observační studie potvrdily CVD benefit, randomizované studie opak. Příčina může být v zařazení starších žen, v dávce a typu E + P. Typ progestinu, aplikační forma a dávka má největší metabolický vliv a tudíž také nejvíce ovlivňuje kardiovaskulární systém.
 Graziottin A.( Milano,Itálie) mluvila o různém stupni „ztráty pocitu ženskosti“ u pacientek po operaci ca prsu. Upozornila, že 70% žen, léčených pro ca prsu, má iatrogenní menopauzu a díky tomu i urogenitální atrofii. Doporučuje proto: u nádoru T 1,N 0,M 0 nasadit lokální vaginální estrogenovou léčbu. U nádoru T 1, N 1 a M 0 doporučuje vyčkat dva roky s léčbou. Podotkla, že i studie MWS prokázala, že lokální hormonální léčba nezvyšuje riziko ca prsu (RR 0,67). Navíc RHW Breast Cancer Study prokázala, že tato léčba nezvyšuje rekurenci ca (RR 0,65).
 Šimunič V.(Záhřeb,Chorvatsko) upozornil na urogenitální atrofii, kterou trpí 40-65% žen mezi 55 – 65 roky věku. Sledoval výšku endometria při lokální hormonální léčbě – pouze v prvních dvou týdnech vzrostla z 0,1 mm na 1 mm, dále byla beze změn. Lokální terapie estrogeny nemá téměř žádné systémové účinky a má minimum vedlejších efektů. Výrazně snižuje symptomatologii dráždivého měchýře.
 Gambaccciani M.(Pisa, Itálie) mluvil o QOL. Tato kvalita je závislá i na socioekonomických a kulturních faktorech. Low dose HRT může příznivě ovlivnit nejen vasomotorické symptomy, ale také více celkových aspektů fyzické a psychické kvality života.
 V posterové sekci byly vystaveny postery různé kvality a nejrůznějšího zaměření. Převládaly postery s alternativní léčbou postmenopauzy : Léčba vegetat.sy Estromineralem(= isoflavony ze soji, vitamin D, Ca, Mg a extrakt z magnólie)- udávána úspěšnost léčby v 94,5%. Klinická účinnost Remifeminu (Cimicifuga racemosa) – hodí se k léčbě mírných až středně těžkých symptomů. Efekt raloxifenu na metabolismus cholesterolu – redukuje sérovou koncentraci CH. Dlouhodobá terapie nemá efekt na metabolismus CH v mozku. Randomizovaná studie vlivu HRT na hladinu fibrinogenu u kuřaček: Zatímco u zdravých postmenopauzálních uživatelek HRT se hladina fibrinogenu snižuje, u kuřaček tento efekt nebyl prokázán. Doba HRT u estonských postmenopuazálních žen: Compliance se výrazně snižuje mezi 8.-12. měsícem léčby. Větší informovanost žen a předchozí užívání OC complianci zvyšují. Nejčastější příčinou vysazení léčby je vlastní rozhodnutí ženy a vedlejší efekty léčby(krvácení, přírůstek hmotnosti, mastoodynie, bolesti hlavy).
 Závěrečné odpoledne sympozia mělo název: Budoucnost v menopauze- mezinárodní pohled. Pinn V.W.(NIH, USA) hovořila povšechně o relacích riziko x benefit, alternativy k HRT, modifikace životního stylu. Proto je vždy  nutné, aby postupně byly přijímány informace, poté rozhodnutí a pak realizace. To vše musí projít společně oba, lékař i pacientka. Nutná je individualizace včetně přihlédnutí k anamnéze (i rodinné), k symptomům, k procesu stárnutí. Bude-li se nás žena ptát: Jaká jsou individuální rizika právě pro mne?( ca prsu, CVD, osteoporoza)- musíme říci, že nemáme odpovědi na všechny otázky! Pod hlavičkou NIH probíhá nyní více než 450 menopauzálních studií. Je ražen nový termín- MHT (menopausal hormone therapy). Jsou nutné další studie s různými kombinacemi E + P. Je nutné odpovědět i na otázku jak low dose HRT ovlivňuje riziko ca prsu.
 Utian W.H.(Cleveland, USA) řekl, že relativní riziko bude to samé pro každou věkovou skupinu, ale absolutní riziko může být různé díky incidenci chorob konkrétní věkové skupiny. Neorální formy HRT mohou být výhodou, riziko ca prsu vzrůstá mírně až po 5 letech aplikace a je asi ovlivněno typem progestogenu. Indikací k HRT zůstává: vegetativní syndrom, ženy s mírnými vegetativními obtížemi, ale s rizikem osteoporozy, ženy s vysokým rizikem osteoporozy. ACOG říká, že první linie prevence je: raloxifen, bisfosfonáty, estrogen. IMS říká: není příčina k limitaci délky HRT! (únor 2004). Stále máme málo dat. Kritizoval státní orgány, které v případě výsledků studie WHI byly maximálně hyperaktivní.
 Skouby S.O.(EMAS) U hormonální terapie je zvýšené riziko ca prsu a tato léčba není prevencí CVD, dlouhá léčba je však nutná k prevenci fraktur! HT přesto není první indikací. Jak přeložit toto nové paradigma do klinické praxe? EMAS: u symptomatických žen benefit převažuje nad riziky, protože zlepšuje QOL. Nutno podat dávku, závislou na době menopauzy. Riziko ca prsu se vrací k normě nejpozději do 5 let po ukončení léčby. Máme nedostatečné informace o vlivu HT na demenci.
 Genazzani A.R.( ISGE – Mezinárodní společnost pro gynekologickou endokrinologii) upozornil na to, že v USA začíná s HRT 25% žen více než 5 let po menopauze. Proto je nutné začít s terapií ve správnou chvíli, správně diferencovat ženy, budoucí uživatelky. Kritizoval WHI studii, kam byly zařazeny ženy bez vegetatitvní symptomatologie, ale zato nemocné! Opět připomněl, že jejich BMI byl přes 30. Ukázal, že 1/3 mozku tvoří cévy. Pokud se s HRT začne mezi 45-55 lety, pak cévy zůstávají intaktní. Pokud začneme s léčbou po 65.roce věku, cévy jsou dopředu poškozené atesosklerózou a tudíž hrozí nestabilita plátů.
 Lobo R.A.(N.Y.,USA) sdělil, že v USA došlo k výraznému snížení preskripce HT- nejvíce propadly preparáty s CEE + MPA, mírně stoupá preskripce raloxifenu, výrazně si pomohl fossamax. K tomuto poklesu došlo po zveřejnění výsledků WHI. Indikací je nyní spíše mladší, vždy symptomatická uživatelka. Máme čekat na vývoj osteoporózy před započetím léčby? Prevence je přece dobrá medicína.
 Účastníkům bloku byla rozdána prohlášení NAMS a IMS. V diskusi k tomuto tématu vystoupilo několik řečníků, emotivně i kolega z Libanonu, který obvinil organizátory WHI z poškození všech žen  na celém světě.
 Sympozium sice nedalo odpovědi na všechny otázky, které zde padly,avšak prohloubilo víru v to, že individualizace a nízká dávka, resp.i lokální terapie u časně menopauzálních žen je dobrá cesta.

      MUDr.Marcela Burdová
      Soukromá gyn.praxe, Praha 2