Komentář ke studiím o HRT 28.7.2002 |
| Přinášíme další vyjádření k současnému šumu kolem HRT studie WHI. Tentokrát se jedná o komentář který vyšel v Gynecological Endocrinology. Myslíme si, že částečně odpovídá těm, kteří žádali vyjádření z běžné klinické praxe.
Osobní iniciativa za zdraví žen: výzva pro Women’s Health Initiative ( WHI)
V USA probíhá randomizovaná placebem kontrolovaná, dvojitě slepá studie, která hodnotí efekt kombinované estrogen-gestagenní terapie u postmenopauzálních žen, byla však ukončena Women's Health Initiative (WHI) po 5,2 letech, protože bylo rozhodnuto, že zdravotní riziko je o málo vyšší než její přínos. Výsledky byly velmi rychle publikovány v červencovém vydání JAMA (Journal of American Medical Association, July 17, vol 288, pag 321, 2002) (1). Tento výzkum byl součástí multicentrické studie (40 center) studujících vliv HRT na srdeční onemocnění, karcinom prsu, a zároveň až sekundárně hodnotící vliv na incidenci kolorektálního karcinomu a karcinomu endometria, rizika zlomenin u postmenopausálních žen ve věku 50-79 let. Z 16608 žen zahrnutých do studie, bylo 8506 randomizováno a obdrželo perorálně 0.625 mg konjugovaného estrogenu a 2,5 mg medroxyprogesteron acetatu denně, druhá čast tj. 8102 žen obdržela placebo. Bohužel tato velká studie byla prováděna na populaci s absolutně jinou charakteristikou než je typická skupina žen, které zvažuji právě užívání HRT. Jinými slovy, WHI nebyla prováděna se skupinou “zdravých postmenopausálních žen” jak je opakovaně konstatováno ve studii a současně v Editorial, (1,2). Při tomto "zlatém standardu " výzkumu ( randomizovaná klinická studie), nebyla vybrána ideální populace pro získání výsledků, “které by informovaly zdravotníky a obrovskou skupinu žen a zároveň jim pomohly v rozhodování o jejich zdraví ve vyšším věku”. Protože většina těchto žen nebyla dle studie úplně zdráva: 35% bylo léčeno pro hypertenzi, 35% mělo nadváhu (BMI 25-29) a 34 % bylo obézních (BMI >30), 4% byly diabetičky, 12.5 % mělo zvýšenou hladinu cholesterolu, tak že musely užívat terapii, 6.9 % užívalo statiny. Tak jak to bylo publikováno v denním tisku, tedy že WHI studie zjistila zvýšené riziko rakoviny prsu, kardiovaskulárního onemocnění, iktu, a hluboké žílní trombozy, je strašením žen. Malé zvýšení počtu pacientek s rakovinou prsu je v souladu s výsledky předchozích populačních studií, (3). Neočekávaným zjištěním bylo zvýšení rizika kardiovaskulárních onemocnění, což je v kontrastu se všemi výsledky experimentálních, epidemiologických a pozorovacích studií konstatujících, že HRT může snížit výskyt koronárního srdečního onemocnění (4). Obecně řečeno, získaná data této studie popisují riziko pro celou populaci, avšak hodnoty pro populaci neodpovídají individuálnímu zvýšení rizika pro jednotlivou ženu. Zastavením studie WHI říkají, že ženy užívající HRT jsou vystaveni 26% zvýšení rizika invazivního karcinomu prsu ( 38 případů mezi uživatelkami HRT vs 30 případů mezi pacientkami s placebem /10 000 žen – rok), bez výrazného rozdílu ve výskytu karcinomu prsu in situ , dále 29% zvýšení koronárního srdečního onemocnění ( CVD ) ve srovnání s placebem ( 37 případů mezi uživatelkami HRT vs 30 případů u pacientek s placebem / 10,000 žen - rok). V souladu již s publikovanými daty z experimentálních, epidemiologických a pozorovacích studií (4) ve skupině žen užívajících HRT je dvojnásobně zvýšené riziko venózního tromboembolismu ve srovnání s placebem (34 vs 16 /10,000 žen – rok ). Indicidence karcinomu endometria, plic a celková incidence rakoviny nebyla ovlivněna, jak dobře víme z literatury (3). Celková úmrtnost, úmrtnost na CVD či úmrtnost na karcinom prsu nebyly užíváním HRT ovlivněny.
Podle autorů WHI studie, výsledky jejich pozorovaní říkají, že průměrné individuální riziko ženy je 0.1% ročně pro karcinom prsu a podobně pro srdeční příhodu, a není rozdíl v úmrtnosti, i když trend v úmrtnosti je spíše příznivější pro HRT(1). WHI publikace neuvažuje ve své celkové benefit-risk analýze další okolnosti, které jsou pozitivně či negativně ovlivněny jako jsou onemocnění žlučových cest, diabetes, kognitivní funkce, kvalita života.
U žen které nikdy neužívaly hormonální terapii před zahájením studie, během 5,2 let trvání studie HRT neindukovala zvýšení rizika karcinomu prsu. Zvýšené riziko bylo zaznamenáno u žen užívající již dříve 5-10 let hormonální terapii. Předchozí vliv hormonů mohl hrát roli na hodnotu množství zlomenin. Uživatelky HRT měly 34 % snížení zlomenin krčku femuru, 24 % snížení zlomenin celkem. Je to vlastně první jasný důkaz z randomizované klinické studie, že HRT snižuje množství fraktur. Dokonce efekt 5.2 užívání HRT byl ohromující v této populaci, která měla mít podle všeho nízké riziko zlomenin ( dle BMI). Kromě toho, množství zlomenin bylo pravděpodobně pozitivně ovlivněno faktem, že část žen užívala hormonální terapii i v minulosti. Na druhou stranu, jsou tyto údaje v souladu s již prokázaným příznivým účinkem HRT v prevenci ztráty kostní hmoty , která vede k osteoporóze, jak bylo publikováno nedávno v randomizované klinické studii, že standartní i nížší dávky HRT snižují menopauzální příznaky a provádějí prevenci osteoporózy. (5,6). WHI říká, že při užívaní HRT dochází až k 37% redukci rizika kolorektálního karcinomu. Je to důležité zjištění, zvláště k významnosti tohoto nádoru na zdraví žen. (3).
Autoří řikají, že výsledky studie mají širokou působnost. My však věříme, že má omezení způsobené věkem, zdravotním stavem a dalšími charakteristiky studie. Byl zvolen způsob dávkování HRT - 0.625 mg konjugovaného estrogenu a 2.5 mg medroxyprogesteron acetatu ( MPA). Tato kombinace je jedna z nejvíce ve světě využívaných zvláště v prevenci klimakterických obtíží. Právě proto, je tato léčba určena převážně pro ženy, které jsou o 10-15 let mladší než WHI populace. Výsledky WHI a následná doporučení se potom nemusejí vztahovat na jiné formy HRT s jinými estrogeny a gestageny, či na i na jiné dávkování konjugovaných estrogenů a MPA. HRT je označení pro celou skupinu, to však neznamená, že jsou všechny typy stejné. Především různé věkové skupiny vyžadují jiné dávkovaní estrogenů, u starších žen bývá dávka estrogenů snižována (6,7). V běžné klinické praxi by ženy ve věkové skupině WHI populace byly stěží léčeny stejným či podobným dávkováním jaké bylo ve studii použito. (7-9). Autoři WHI studie také konstatují, že rozhodnutí o užívání HRT má být individualizováno, proto lze oprávněně kritizovat způsob mamagementu studie. Například proč byla 79-letým ženám podávana HRT ve standartních dávkách? Nikdy bychom tento způsob léčby u této skupiny žen ve své klinické praxi nezvolili. Jako endokrinologové zabývající se gynekologií vždy individualizujeme naší terapii a to již dávno před WHI studií. V Evropě používáme množství různých gestagenů a estrogenů, v různých formách a způsobech aplikace – perorální, trasndermální, nasální, parenterální, což může způsobovat jiný výsledný efekt. WHI studie však nutí k výraznému zamyšlení pro ženy obézní a starší 65 let.
Výsledky WHI studie nejsou v žádném případě přesvědčivé, a nelze dát základní doporučení na podkladě studie provedené na úplně jiné populaci, než s jakou se setkáváme v našich ordinacích. Jelikož se HRT užívá vice než 60 let a u více než 100 miliónů postmenopausálních žen, patří HRT k nejvíce užívaným a studovaným lékům. Tak jak bylo prohlášeno NIH ( National Institute of Health ) u žen užívajích krátkodobě kombinovanou HRT pro řešení jejich klimakterických obtíží přinos spíše vyvažuje eventuální rizika. V současnosti existuje dostatečné množství důkazů (evidence) užívání HRT z k terapii klinických obtíží. návalů, nočního pocení, suchosti sliznic spojené s atrofií vaginální sliznice, zlepšení kvality života a jako prevence osteoporózy.
Prokazatelnost kardiovaskulární prevence není touto studií dotčena. A hlavně, randomizované klinické studie nepopírají a ani nemohou velké množství dat z experimentálních, epidemiologických a pozorovacích studií. Eventuální možné zkreslení výsledků některých pozorovacích studií o HRT a koronárního onemocnění, vedlo část vědecké komunity k odmítání dříve zjištěných konsistentních dat o pozitivním vlivu HRT na koronární onemocnění. Tito vědci důvěřují jen výsledkům randomizovaných studií, které považují za zlatý standard a že možná zkreslení ( bias) se týkají jen jiných typů studií. Velké pozorovací studie však mají dostatečná čísla, tak aby byly schopné korigovat možná zkreslení a stále nám potvrzují pozitivní vliv HRT na hladinu lipidů, cévní stěnu a kardiovaskulární příhody. Negativní nebo nulový vliv HRT na koronární onemocnění, tak jak je konstatováno ve WHI studii, a i ve studii sekundární prevence HERS (10,11) lze lehce vysvětlit charakteristikou studovaných populací ( věk, zdravotní stav, přidružená medikace). Je třeba dalších randomizovaných studií o HRT v primární či sekundární prevenci koronárního onemocnění. Musíme však zdůraznit, že tyto studie musejí probíhat u žen kandidátek HRT z reálné klinické praxe. Musejí zahrnovat různé typy a dávkování HRT.
V současnosti by doporučení WHI měla být aplikována jen pro populaci podobnou té, kterou zahrnovala studie. Pro starší postmenopausální ženy nízkodávkovaná kombinovaná HRT prokázala, že zachovává účinky standardně dávkované HRT pro ovlivňování subjektivních příznaků a částečně i působící preventivně na osteoporózu. WHI studie se také zabývala čistě estrogenní terapii u žen po hysterektomii. NIH prohlásil že v současnosti nejsou důkazy o tom, že čistě estrogenní terapie zvyšuje riziko karcinomu prsu a to nemění ani WHI studie, proto nedochází k žádným změnám v doporučeních u žen užívajícíh jen estrogenní terapii.
Andrea Riccardo Genazzani
Editor-in-Chief – Gynecology Endocrinology
Marco Gambacciani
Menopause Clinic, Pisa, Itálie
překlad Gynstart – K.Š.
REFERENCES
1.Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321-333.
2.Failure of estrogen plus progestin therapy for prevention. JAMA 2002 ; 288: 366-68
3.Genazzani AR, Gadducci A, Gambacciani M. Controversial issues in climacteric medicine II. Hormone replacement therapy and cancer. International Menopause Society Expert Workshop. 9-12 June 2001, Opera del Duomo, Pisa, Italy. Climacteric 2001;4(3):181-93.
4.Genazzani AR, Gambacciani M. Hormone replacement therapy: the perspectives for the 21st century. Cardiovascular disease and hormone replacement therapy. International Menopause Society Expert Workshop. 13-16 October 2000, royal society of medicine, London, UK. Climacteric 2000; 3(4):233-40
5.Lindsay R, Gallagher JC, Kleerekoper M, Pickar JH.Effect of lower doses of conjugated equine estrogens with and without medroxyprogesterone acetate on bone in early postmenopausal women. JAMA 2002;287(20):2668-76
6.Gambacciani M, Monteleone P, Genazzani AR.Low-dose hormone replacement therapy: effects on bone. Climacteric 2002 Jun;5(2):135-9
7.Ettinger B.Personal perspective on low-dosage estrogen therapy for postmenopausal women.
Menopause.1999;6:273-276.
8.Lobo RA, Whitehead MI. Is low-dose hormone replacement therapy for postmenopausal women efficacious and desirable? Climacteric.2001;4:110-119.
9.Gambacciani M, Genazzani AR. Hormone replacement therapy: the benefits in tailoring the regimen and dose. Maturitas 2001;40(3):195-201
10.Grady D, Herrington D, Bittner V, et al, for the HERS Research Group. Heart and estrogen/progestin replacement study follow-up (HERS II): Part 1. Cardiovascular outcomes during 6.8 years of hormone therapy. JAMA 2002;288:49-57.
11.Heart and estrogen/progestin replacement study follow-up (HERS II): Part 2. Non-cardiovascular outcomes during 6.8 years of hormone therapy. JAMA 2002;288:58-66.
|
| "Komentář ke studiím o HRT" | 0 |
|
| | Za obsah komentáře zodpovídá jeho autor. |
|
| |
