Indikace pro léčbu sterility metodami asistované
reprodukce
T. .Mardešić
Sanatorium
Pronatal, Praha
Subkatedra reprodukční medicíny IPVZ,
Praha
Léčba sterility metodou mimotělního
oplodnění (in vitro fertilizace – IVF) byla vyvinuta především jako léčebný
postup pro pacientky s chybějícími nebo nenapravitelně poškozenými vejcovody.
Exponenciální nárůst poznatků z oblasti lidské reprodukce přispěl ke vzniku alternativních léčebných postupů u sterilních párů
s neporušenou funkcí vejcovodů (GIFT-gamete intrafallopian transfer, ZIFT-zygote
intrafallopian transfer), které vedly k nekontrolovatelnému počtu embryí
vstupujících do děložní dutiny a dramatickému nárůstu vícečetných těhotenství. Především
z tohoto důvodu je dnes hlavním léčebným postupem při léčbě sterility
metodami asistované reprodukce opět IVF, umožňující exaktní kontrolu počtu embryí
vstupujících do dělohy a individuální posouzení rizika vzniku vícečetného
těhotenství.
Samostatnou metodu představuje
intrauterinní inseminace (IUI), jejíž kombinace s adekvátní ovariální
stimulací v indikovaných případech významně zvyšuje naději na dosažení
těhotenství.
Při volbě optimálního
léčebného postupu nutno zohlednit celou řadu faktorů:
-
pravděpodobnost spontánní koncepce
bez jakékoliv léčby
-
naději na dosažení těhotenství po zahájení léčby
-
náročnost zvoleného léčebného postupu
-
věk ženy (po dosažení věku 35 let se snižuje naděje na úspěšnou léčbu a
zužuje se prostor pro expektativní a méně invazivní léčebné postupy)
-
diagnostický přínos IVF cyklu pro stanovení optimální léčebné strategie
V této souvislosti
je nutno zdůraznit relativně malou efektivitu lidské reprodukce pohybující se pouze
kolem 20% v každém ovulačním cyklu. Pouze 90% skutečně fertilních párů
otěhotní během prvního roku snahy o koncepci a 95% během prvních dvou let (10).
Návrh optimálního léčebného postupu musí vždy vycházet z exaktní
diagnostiky příčiny sterility. Zvyšující se efektivita metod asistované reprodukce
vede však jednoznačně k zužování indikací pro léčbu „klasickými“
léčebnými postupy a rozšiřování indikaci pro léčbu metodami asistované
reprodukce.
Indikace pro léčbu
sterility metodou mimotělního oplodnění:
- tubární
sterilita
- andrologicky
podmíněná neplodnost (subfertilita muže)
- sterilita
při endometrióze
- imunologicky
podmíněná sterilita
- sterilita
„nevysvětlitelná“ (idiopatická)
- dárcovství
oocytů
Tubární sterilita
Tubární sterilita je
klasickou indikací pro mimotělní oplodnění a dodnes představuje na řadě
pracovišť hlavní indikaci pro mimotělní oplodnění. Především
v terapeutickém přístupu k tubární sterilitě došlo v posledních
deseti letech k dramatickému posunu. Dříve paušálně indikovaná chirurgická
korekce pozánětlivého poškození vejcovodů (dnes výhradně metodami
minimálně invazivní chirurgie) má smysl pouze u asi 20% pacientek (10). Je proto velmi
významnou úlohou endoskopujícího lékaře zodpovědně indikovat adekvátní
léčebný postup. V literatuře bylo uveřejněno několik skórovacích systémů
umožňujících objektivně posoudit závažnost tubárního poškození (5,8,13,20).
Při závažnějším poškození či věku
pacientky >35 let není většinou prostor pro expektaci a terapeutické experimenty a
je indikováno mimotělní oplodnění. V poslední době se však stále více
ukazuje, že ani pacientky s tubární sterilitou nejsou homogenní skupinou a že se
závažností poškození vejcovodu klesá úspěšnost léčby. Prognosticky
nejzávažnější skupinu představují ženy s hydrosalpingy patrnými při
ultrazvukovém vyšetření (7). Tekutina z hydrosalpingu kontinuálně
ovlivňující intrauterinní prostředí má prokazatelně embryotoxický efekt a proto
velkou naději na úspěšnou léčbu pomocí IVF představuje pro tyto pacientky
odstranění hydrosalpingů. Naše vlastní výsledky (Tabulka č. 1) jsou v souhlase
s metaanalytickou studií publikovanou ve
světové literatuře (22). Tento postup navíc minimalizuje i riziko vzniku
mimoděložního těhotenství po přenosu embryí, jehož výskyt se pohybuje ve všech
registrech okolo 4%.
Tabulka č. 1
Význam salpingektomie ve
strategii léčby tubární sterility
|
Pac. po salpingektomii |
Pac. s tubární
sterilitou bez
Salpingektomie |
Implantace % |
28.16 * |
12.28* |
Klin.těhotenství/transfer
% |
58.82* |
32.00* |
* rozdíl statisticky
významný na 5% hladině významnosti
Andrologicky podmíněná
neplodnost (subfertilita muže)
Celosvětově lze
sledovat nárůst počtu párů s andrologicky podmíněnou sterilitou. Při
středně závažném postižení spermiogenezy standardní IVF umožní kontakt oocytu
s ještě dostatečným počtem spermií pro fertilizaci in vitro v těch
případech, kdy oligospermie neumožňuje koncepci in vivo. Díky mimotělnímu oplodnění byly vypracovány
funkční testy umožňující vyšetřovat fertilizační potenciál spermií (CASA-
computerem asistovaná analyza spermií, HOS-hypoosmotický test, HZA- hemizona assay, ARIC-vyšetření akrozomální reakce) a mnohem
přesnější morfologické hodnocení spermií pomocí tzv. striktních kriterií (15).
Zásadní obrat v terapii andrologicky podmíněné sterility přinesla
intracytoplasmatická injekce spermie (ICSI). S pomocí této metodiky je možná i
léčba velké části mužů s azoospermií ať již obstrukční,ale i
neobstrukční (testikulární) etiologie, kde spermie pro ICSI jsou získány buďto
z nadvarlete (MESA-microsurgical epididymal sperm aspiration) či přímo
z testikulární tkáně (TESE-testicular sperm extraction). Volba optimálního
léčebného postupu musí vždy vycházet z přesného diagnostického zhodnocení
typu a závažnosti poruchy. Tabulka č. 2 uvádí klasifikaci andrologicky podmíněné
sterility založenou na patofysiologických aspektech, která umožňuje volbu
nejvhodnějšího terapeutického postupu.
Tabulka č.2
Andrologicky podmíněná
sterilita a léčebné postupy
|
Charakteristika
|
Léčebné
postupy
|
Typ I Mechanicky
podmíněná sterilita
(0.3-7%) |
Neefektivní coitus
Anatomické abnormity
Erektilní či ejakulační
dysfunkce |
Časování ovulace a koitu,IUI
Psychosexuální poradenství
IVF(ICSI) – retrográdní ejakulace
MESA-TESE – anejakulace |
Typ II Azoospermie
(0.9-16%)
|
Primární či sekundární
testikulární selhání
Obstrukce vývodných cest |
Neobstrukční – TESE, AID
Obstrukční– MESA, ev.TESE |
Typ III Imunologicky
podmíněná sterilita
(3.4-25%) |
Fertilizační potenciál spermií
je narušen přítomností
protilátek |
Kortikoidy, IVF, ICSI |
Typ IV Patospermie
(23-48%) |
Patologický spermiogram
s většinou abnormálních
spermií, u části spermií může
být funkce zachována |
Krátkodobá (3měsíční) expektace
Antioxidanty
ATB
Chir.léčba varikokély
Asistovaná reprodukce: IUI,IVF,ICSI |
Typ V Dysfunkční spermie
(0-25%) |
Normální spermiogram,
skrytá (okultní) dysfunkce
spermií |
ICSI |
Imunologicky podmíněná
neplodnost
Páry s imunologicky
podmíněnou sterilitou mají významně sníženou naději na spontánní koncepci
nejenom proto, že přítomné protilátky negativně ovlivňují fysiologický transport
spermií, ale dochází i k narušení interakce gamet při fertilizaci a negativně
může být ovlivněn i vývoj časného embrya. Reprodukci negativně ovlivňují
především protilátky antispermatozoidální (ASA), antifosfolipidové (APA) a
antizonální (AZA).
Protilátky
antispermatozoidální mohou negativně ovlivňovat transport spermií, proces kapacitace
spermií a akrozomální reakci, mohou se však negativně uplatnit i při vlastní
fertilizaci nebo mít negativní postfertilizační efekt na zygotu a časné
preimplantační embryo (6).
Antifosfolipidové
protilátky jsou známy především ve spojitosti s těhotenskými komplikacemi
(antifosfolipidový syndrom), ve srovnání s normální populací jsou však
siginifikantně častěji nalézány u neplodných žen léčených v programu IVF
(4). Svým působením mohou negativně ovlivňovat zrání
folikulu a ovulaci, stejně jako proces fertilizace svými vazbami na povrchové struktury
ať již oocytu nebo spermie.
Antizonální protilátky
namířené proti glykoproteinům zona pellucida znemožňují normální průběh
fertilizace oocytu (21).
In vitro fertilizace
umožnila úspěšnou léčbu i závažných případů imunologicky podmíněné
sterility, která se stala jednou z klasických indikací. Intracytoplasmatická
injekce spermie (ICSI) otevřela nové
možnosti nejen v léčbě nejzávažnějších případů andrologicky podmíněné
sterility, ale i párů s poruchami procesu fertilizace imunologického původu.
Naše vlastní zkušenosti a výsledky (14) jsou uvedeny v Tabulce č.3.
Tabulka č. 3
Potřeba ICSI a výsledky
IVF u žen s imunologicky podmíněnou
sterilitou
Protilátky
|
ASA |
AZA |
APA |
Potřeba
ICSI %
|
33.3 |
72.7 |
9.0 |
Klin.těhotenství/ET%
|
40.0 |
27.3 |
27.3 |
Sterilita
při endometrioze
Těžká endometrioza ,
jejíž následkem je vznik
tuboperitoneálního faktoru sterility, je nepochybně příčinou sterility. U
endometriozy označované jako minimální či mírná však doposud kauzální souvislost
není jednoznačně prokázaná (2). Za nepřímý důkaz je považován fakt, že
endometrioza je při laparoskopickém vyšetření sterilních žen nalézána až
v 60%, zatímco u kontrol pouze ve 2.5-5% (9). Dalším nepřímým důkazem jsou i
studie z programu AID eliminující negativní vliv andrologického faktoru
(12).Přímý důkaz však doposud chybí.
Možné příčiny
negativního vlivu endometriozy na fertilitu jsou:
- endokrinní
asynchronie
- nefysiologické
koncentrace prostaglandinů v peritoneální tekutině
- dysfunkce
peritoneálních makrofágů
- alterace
imunologické reakce
- dysfunkce
oocytů
- zvýšený
počet potratů
In vitro fertilizace při
sterilitě podmíněné endometriozou obchází většinu předpokládaných příčin
neplodnosti u tohoto onemocnění a proto endometrioza patří mezi klasické indikace pro
léčbu IVF (17). Celosvětově je z této indikace prováděno 7-15% všech IVF
cyklů. Mimotělní oplodnění je indikováno nejpozději po dvou letech trvání
sterility při minimální endometrioze, při
závažnějším stupni postižení již dříve (10). Supresivní hormonální terapie
oproti IVF (16) neprokázala signifikantně vyšší naději na dosažení gravidity (11).
Nově publikované údaje prokazují signifikantně horší výsledky IVF u žen
s endometriozou III. a IV. stupně oproti pacientkám s tubární sterilitou
(3).
Sterilita
idiopatická
Pokud se diagnostika
sterility opírá pouze o průkaz ovulačních cyklů, normální laparoskopický nález a
standardní mikroskopické vyšetření ejakulátu, tzv. nevysvětlitelnou sterilitu
nalézáme asi u čtvrtiny všech párů
(10). Pod touto diagnozou se však skrývají
především dvě podskupiny pacientů, kde je dnes možná velmi exaktní diagnostika:
1/ páry s tzv. skrytým andrologickým faktorem
sterility, který lze verifikovat pomocí striktní morfologie, funkčních testů
spermií a vyšetření akrozomální reakce(1)
2/ páry
s imunologicky podmíněnou sterilitou, především pak při přítomnosti
antizonálních
protilátek
Teprve po vyloučení
těchto příčin sterility může hovořit o skutečně „nevysvětlitelné“
sterilitě.
Naděje na spontánní
koncepci v této skupině je dána věkem ženy, ale především délkou trvání
„nevysvětlitelné“ sterility. Trvá-li sterilita déle než 3 roky, je naděje na
otěhotnění bez léčby velmi malá a je indikována léčba metodami asistované
reprodukce. Pokud se nepodaří dosáhnout otěhotnění po 2-3 cyklech intrauterinní
inseminace provedené po stimulaci gonadotropiny (19), in vitro fertilizace je nejenom
nejúspěšnější metoda při léčbě těchto párů, ale nelze pominout i
diagnostický přínos pro další postup léčby.
Sterilita
vyžadující dárcovství oocytů
Léčba pomocí
darovaných oocytů umožnila nejenom dosáhnout těhotenství u pacientek považovaných
donedávna za beznadějně sterilní, ale současně poskytla mimořádnou příležitost
ke studiu problematiky implantace a receptivity endometria.
Tento léčebný postup
může být aplikován ve zvláštních případech u žen se zachovanou ovariální
funkcí, klasickou indikaci však představují pacientky bez funkčních ovarií.
Indikace dárcovství
oocytů při zachované ovariální funkci:
- genetické
indikace (nelze-li v páru určit nosiče ani prenatálně vadu diagnostikovat a
pokud partneři odmítají dárcovství spermií)
- punkci
nepřístupná ovaria
- syndrom
defektních oocytů
- opakované
selhání IVF s vlastními oocyty či ovaria nereagující na stimulaci
Hlavní indikaci však
představují ženy bez funkčních ovarií:
- předčasné
ovariální selhání
- perimenopausa
(menopausa)
- primární
ovariální selhání (Turnerův syndrom, gonadální dysgeneze)
- iatrogenní (po chirurgické kastraci, po chemo- a
radioterapii)
Specifickou problematikou
léčby sterility pomocí darovaných oocytů je nezbytnost kompletní hormonální
substituce cyklu- jednak za účelem dosažení receptivního endometria, jednak při
nepřítomnosti corpus luteum graviditatis za
účelem hormonální podpory těhotenství až do dosažení plné placentární
kompetence.
Léčba darovanými
oocyty je vysoce úspěšná (18) a představuje reálnou naději na dosažení
těhotenství bez ohledu na indikaci této léčby. Tabulka č.4 podává přehled
výsledků léčby pomocí darovaných
oocytů ve srovnání s úspěšností standardní IVF.
Tab.č.4
Výsledky léčby pomocí darovaných
oocytů a standardní IVF
(In: Sauer,M.:Principles of oocyte and
embryo donation, Springer-Verlag 1998)
|
Dárcovství oocytů
|
Standardní IVF
|
Počet transferů
|
5.860 |
116.956 |
Těhotenství/transfer %
|
33.2 |
22.2 |
Závěr:
Metody asistované
reprodukce umožňují léčbu prakticky všech neplodných párů bez ohledu na
příčinu sterility s reálnou nadějí na dosažení těhotenství a porod
zdravého dítěte.
Literatura:
1.Aitken,R.J.,
Best,F.S.M., Richardson,D.W.: An analysis of sperm function in cases of
unexplained infertility: conventional
criteria, movement characteristics and fertilising
capacity. Fertil.Steril., 38,1982, str.
212-216.
2.Audebert,A.,
Backstrom,T., Barlow,D.H., Brosens ,I.,Buhler,K.: Endometriosis 1991: a
discussion document. Hum.Reprod.,
7,1992,str.432-435.
3.Azem,F., Lessing,J.B.,
Geva,E., Amit,A.: Patients with stages III and IV endometriosis have
a poorer outcome of in vitro
fertilization-embryo transfer than patients with tubal infertility.
Fertil.Steril.,72,1999,str.1107-1109.
4.Birdsall,M.A.,
Lockwood,G.M., Ledger,W.L., Johnson,P.M.: Antiphospholipid antibodies
in women having in vitro fertilization.
Hum.Reprod., 11,1996,str. 1185-1189.
5.Boer-Meisel,M.E.,
teVelde,E.R., Habbema,J.D.F., Kardaun,J.W.P.F.: Predicting the
pregnancy outcome in patients treated for
hydrosalpinx: a prospective study. Fertil.Steril.,
45,1986,str.23-29.
6.Bronson,R.A.,
Fusi,F.F.: The reproductive immunology of fertilization failure. Assisted
Reprod. Rev., 11,1995, str. 14-25.
7. De Witt,W.,
Gowrising,C.J., Kuik,D.J.: Only hydrosalpinges visible on ultrasound are
associated with reduced implantatiion
and pregnancy rates after IVF. Hum.Reprod.,
13,1998,str.1696-1701.
8.Donnez,J.,
Casanas-Roux,F.: Prognostic factors of fimbrial microsurgery. Fertil.Steril.,
46,1986,str.200-204.
9.Hasson,H.M.: Incidence
of endometriosis in diagnostic laparoscopy. J. Reprod.Med.,
16,1976, str. 135-138.
10.Hull,M.: Indications
for assisted conception. In: Assisted human conception, Churchill
Livingstone Edinburgh,1990, edit.
R.G.Edwards .
11.Hull,M.,
Koghissi,K.S., Magyar,D.F., Hayes,M.F.: Comparison of different treatment
modalities of endometriosis in
infertile women. Fertil.Steril.,47, 1987, str.1117-1122.
12.Jansen,R.P.S.: Minimal
endometriosis and reduced fecundity: prospective evidence from
an artificial insemination by
donor program. Fertil.Steril.,46,1986, str. 141-146.
13.Mage,G., Pouly,J.L.,
de Joliniere,J.B., Chabrand,S., Bruhat,M.A.: A preoperative
classification to predict the
intrauterine and ectopic pregnancy rates after distal tubal
surgery. Fertil.Steril.,
46,1986,str.807-810.
14.Mardesic,T.,Ulcova-Galova,Z.,
Huttelova,R.: The influence of different types of antibodies
on IVF results. Am.J. Reprod.
Immunol., 43, 2000, str. 1-5.
15.Menkveld,R.,
Stander,F.S.H., Kruger,T.F.: The evaluation of morphologic characteristics
of human spermatozoaaccording to
stricter criteria. Hum. Reprod.,5,1990,str.586-592.
16.Oehninger,S., Acosta
A.A., Kreiner,D.: In vitro fertilisation and embryo transfer: An
established and successful
therapy for endometriosis. J In Vitro Fertil Embryo Trans.,
5,1988,str. 249-253.
17.Olivennes,F.,
Feldberg,D., Liu,H.C., Cohen,J., Rosenwaks,Z.: Endometriosis: a stage by
stage analysis-the role of in
vitro fertilization. Fertil.Steril.,64,1995,str.392-398.
18.Sauer,M.: Principles
of oocyte and embryo donation, Springer-Verlag New York, Inc.,
1998.
19.Serhal.,P.F., Katz,M.,Little,V.,
Woronowski,H.: Unexplained infertility-the value of
Pergonal superovulation combined with intrauterine insemination.
Fertil.Steril.,49,1988,
str. 602-605.
20.Schlaff,W.D., Hassiakos,D.K.,
Damewood,M., Rock,J.A.: Neosalpingostomy for tubal
obstruction: prognostic factors and impact of surgical technique. Fertil.Steril..,
54,1990,str.984-990.
21.Ulcova-Galova,Z.,
Mardesic,T.: Does in vitro fertilization influence the levels of sperm
and zona pellucida antibodies in
infertile women? Am.J.Reprod.Immunol.,
36,1996,str.216-219.
22. Zeylenoglu,H.B.,
Arici,A., Olive,D.L.: Adverse effects of hydrosalpinx on pregnancy
rates after in vitro
fertzilization-embryo transfer. Fertil.Steril., 70,1998,str.492-499.