Vítejte naGynstart page

    Domů
    Obchod
    Vložit inzerát
    Napište nám

reklama

 Přidej akci do kalendáře  Pošli příspěvek  Přidej nový odkaz  Registrace
 Zprávy
  Prolaps pupečníku za porodu
  Konec rakoviny děl.hrdla?
  Sirup proti kašli zabíjel
  Valproát u mužů - SUKL
  Master (MSc) Programme London

další zprávy ...
 Akční nabídka

Nevodivé zrcadlo GRAVES - malé
Cena: 1210 ,- Kč
 Inzeráty
  USG SIEMENS Acuson NX3

další inzeráty ...
 Abnormální nidaci plodového vejce v jizvě po císařském řezu lze nejlépe diagnostikovat:
sériovým stanovením hladin hCG v krvi
vaginálním UZ vyšetřením mezi 6-7 týdnem gravidity
MRI malé pánve s kontrastní látkou
vaginálním UZ vyšetřením ve 12-13+6 týdnu gravidit


[ Výsledky | Ankety ]

Hlasujících: 211 | Komentáře: 0
 Termíny v graviditě
Zadej den PM:

Zadej UZ dle výběru:
mm:
Měřeno dne:


  Podrobnější výpočty

  Nastavte si Gynstart jako domovskou stránku
 SAMOOBSLUHA:
  Přidej akci do kalendáře
  Pošli příspěvek
  Přidej nový odkaz
  Statistika přístupů
  Registrace
 Partneři:
 
 
 
 
Posudek epidem. průkazu rizika žilní tromboembolie u uživatelek OC

Stručný posudek epidemiologického průkazu rizika žilní tromboembolie u žen užívajících orální hormonální kontracepci „třetí a druhé generace“.

 

Září 2001

Samuel Shapiro MB, FRCP(E).

Hostující profesor epidemiologie.  Mailmanská škola veřejného zdraví.  Kolumbijská univerzita.

Emeritní ředitel.  Epidemiologická jednotka Slone.  Bostonská univerzitní škola veřejného zdraví.

 

Podklady 

             Výzkumní pracovníci Světové zdravotnické organizace (WHO) upozornili v roce 1995 na základě nálezů mezinárodní kontrolované studie (33) kontrolní úřady ve Velké Británii a v Evropě na možné zvýšení rizika venozní tromboembolie (VTE) u uživatelek orální hormonální antikoncepce „třetí generace“ (OHA) (desogestrel a gestoden) v porovnání s OHA „druhé generace“ (hlavně levonorgestrel). Potom byli vyzváni výzkumní pracovníci Nadnárodní studie, další, stále probíhající kontrolované studie, k co nejrychlejšímu provedení předběžné analýzy údajů shromážděných do dnešního dne (28). Jick a kolektiv byli požádáni také o analýzu Databáze skupiny výzkumných postupů (Group Practice Research Database, GPRD) (14). Ve třech srovnávacích studiích OHA „třetí generace“ a „druhé generace“ kolísala relativní rizika vzniku žilní tromboembolie v rozmezí 1,5 do 2,2 a byla statisticky významná. Na základě těchto zjištění vydaly potom britské úřady upozornění, že OHA „třetí“ generace vykazuje v porovnání s „druhou“ generací přibližně téměř dvojnásobné riziko vzniku žilní tromboembolie.

             Pokud jde o informativnost, měla Nadnárodní studie největší počet případů a kontrol užívání desogestrelu a gestodenu (22, 28). Výchozí studie byla publikována pod tlakem a výzkumní pracovníci zdůraznili, že výsledky jsou prozatímní a možná vysvětlitelné četnými zdroji ovlivněných a nekontrolovaných zkreslení. V následující analýze údajů z této studie, provedené v souladu s podmínkami uvedenými předem v protokolu studie (17, 29), byl nalezen kvantitativní důkaz podporující tyto možnosti (18, 20, 21, 22). Byla rovněž nalezena (a v několika jiných studiích také potvrzena (4, 30, 31)) změna účinku v závislosti na celkové době užívání OHA. Po přihlédnutí ke všem důležitým faktorům, vedle obvyklých faktorů (jako je věk a geografická poloha), bylo na začátku oznámené relativní riziko 1,5 (28) sníženo na 0,8 (22). Toto snížení bylo vyvoláno následujícími faktory: celková doba užívání OHA, pravidelnost užívání, první versus opakované užívání OHA a výměna jednoho preparátu za jiný.

             Následující analýza automatizovaných dat, hlavně GPRD, provedená Farmerem a jeho kolegy (7, 8) nepotvrdila nálezy Jicka a kolektivu. Oznámili relativní rizika většinou v rozsahu 1,5 nebo méně. V poslední analýze zveřejněné v roce 2000 (10) bylo relativní riziko 0,7. Analýzy provedené těmito výzkumnými pracovníky také naznačily, že by ovlivněné a nekontrolované zdroje zkreslení mohly vysvětlovat zvýšené relativní riziko zaznamenané v počátečních studiích. Závěry odvozené Farmerem a kol. z databáze GPRD jsou v rozporu se závěry zjištěnými Jickem a kol. (14,15).

             Jick a kol. v zásadě reprodukovali své dřívější závěry v další studii databáze GPRD (15). Dodatečné studie byly také provedeny v Nizozemí (2, 12, 13), Dánsku (23, 24, 25) a na Novém Zélandě (26). Byla rovněž publikována meta-analýza (16). Závěry různých studií byly sporné a nejednotné (některé mimořádně chybné studie jsou neplatné -- např. Andersen a kol. (1) -- viz dále) s odhadem relativního rizika pohybujícím se mezi 0,8 (22) a 4,2 (13).


Posudek

Přes silné a slabé stránky jednotlivých studií jsou stručně hodnoceny následující studie:

 Studie WHO (33). V 9 centrech bylo porovnáno 769 hospitalizovaných případů a hospitalizovaných kontrol. Za zhruba 85 % případů užívání „třetí generace“ OHA zodpovídalo jedno centrum, a to Oxford, kde bylo porovnáno 180 případů s 360 kontrolami. Počty případů byly limitovány v centrech mimo Oxford a výzkumní pracovníci sami kladli největší důraz na závěry z Oxfordu. Případy v Oxfordském centru byly rovněž porovnávány s kontrolami, které byly přiřazeny k případům praktickými lékaři. Při srovnání hospitalizovaných případů a kontrol z všeobecné praxe byla odhadnuta výše relativního rizika (s 95% intervalem spolehlivosti) „třetí“ generace OHA 2,2 (1,1-4,2) a „druhé“ generace OHA 1,4 (0,6-3,1).

 

Závěry, které byly interpretovány autory, poukazují na zvýšení rizika při užívání „třetí“ generace OHA. Autoři přiznali, že nízké (a nesignifikantní) relativní riziko ze srovnání případů s kontrolami ze všeobecné praxe oslabilo jejich závěry, upřednostňovali však srovnání s hospitalizovanými kontrolami, jelikož měli za to, že se tím sníží pravděpodobnost zkreslení informací a výběru. Možnost pozdějšího zkreslení byla podpořena výskytem 39 % kontrol bez odpovědi ve všeobecné praxi.

 

Posudek. Hypotéza, že „třetí generace“ OHA může přinášet větší riziko vzniku VTE než „druhá generace“ OHA, nebyla předem uvedena v protokolu studie (ref): počáteční hypotéza soudila, že zvýšené riziko může souviset s dávkou estrogenů. Následně mohla být zvýšená rizika, která byla pozorována, úplně nebo částečně vysvětlitelná označením za artefakty vzniklé v důsledku mnohočetných srovnání. Bylo vyloučeno zkreslení výběru způsobené pravděpodobnou snahou hospitalizovat uživatelky nejnovější OHA  (raději než je léčit ambulantně). Nebyl brán zřetel k takovým faktorům, jako je doba užívání OHA, pravidelnost užívání, první užívání nebo výměna jednoho preparátu za jiný.

 

Autoři naznačili, že zkreslení informací a výběru bylo méně pravděpodobné ve srovnání případů s hospitalizovanými kontrolami. Nicméně může být věrohodně argumentováno, že pravda je na druhé straně a že kontroly z všeobecné praxe byly k těmto zkreslením méně náchylné. Navíc by se musela předpokládat, navzdory výskytu 39 % kontrol bez odpovědi ve všeobecné praxi, mimořádná a nereálná prevalence užívání „třetí generace“ OHA mezi non-respondenty, aby se vysvětlily nestejné odhady relativního rizika, prokázané v této studií. V nejlepším případě, pomineme-li všechny ostatní problémy studie, byli autoři nuceni předpokládat, že bylo „pravdivé“ relativní riziko hodně pod 2,2 - a dost možná nesignifikantní.

 

Podle mého soudu je otázkou, zda tato studie prokázala dostatečný důvod k upozornění kontrolních úřadů léčiv na potenciální problém pro veřejné zdraví.

 

Nadnárodní studie (17, 18, 21, 22, 28, 30, 31). Počty případů a kontrol kolísaly v různých publikacích této studie, jelikož v průběhu první analýzy studie stále probíhala (28) a byla uzavřena teprve později. V počáteční studii bylo 471 případů VTE a 1772 kontrol; v poslední publikaci figurovaly počty 551 a 2066. Studie probíhala v Německu a ve Velké Británii, v zemích, kde je „třetí generace“ OHA značně užívána, a pokud jde o počet uživatelek, byla tato studie zdaleka největší a statisticky nejvýznamnější. Poté, co byl zveřejněn počáteční a nedostatečně analyzovaný odhad relativního rizika, který činil 1,5, byla provedena další analýza dat. Ta přinesla následující zjištění:

 

1. Relativní riziko VTE bylo spjato s nedávným odbytem OHA silněji než s tím, zda se jednalo o přípravek „třetí“ nebo „druhé“ generace (21). Nejnovější OHA byla užívána v průměru nejkratší dobu a jak se ukázalo, je riziko vzniku VTE nejvyšší v průběhu prvního roku užívání OHA (18, 21). Tento úkaz (úbytek náchylných jedinců) je pravděpodobně dán tím, že se u žen, které mají dispozice ke vzniku VTE (dané snad genetickými faktory), vyvine VTE velmi záhy po začátku užívání OHA. Stejná analýza také naznačila, že mohlo dojít ke zkreslení výběru (v důsledku selektivního diagnostikování a příjmu do nemocnice případů VTE u uživatelek produktů, které byly na trh uvedeny v nedávné době) a ke snížení přesnosti v důsledku indikace (sklon k předepisování nejnovější OHA na trhu ženám, které mohou mít zvýšené základní riziko vzniku VTE: to jest snížení přesnosti v důsledku indikace).

 

Nálezy zabývající se úbytkem náchylných jedinců byly napadány, protože analýza byla omezena na ženy ve věku nad 25 let (2, 4). Nicméně výzkumní pracovníci zdůraznili to (20), že by znatelný úbytek náchylných žen nebyl očekáván u žen mladších 25 let, jelikož většina mladých žen mohla užívat OHA pouze relativně krátkou dobu. Podle mého názoru přítomnost popsaného nálezu u žen ve věku nad 25 let a méně jasného obrazu u mladších žen spíše posiluje než oslabuje obecný závěr výzkumných pracovníků, udávající úbytek náchylných žen. Tyto nálezy výrazně podporují tvrzení, že tento úkaz může z velké části vysvětlit zvýšení rizika, které je připisováno OHA „třetí generace“.

 

2. Rizika VTE se zdají být odlišná u žen užívajících OHA poprvé, u žen užívajících OHA opakovaně (např. ženy, které přestaly užívat OHA z důvodu plánovaného rodičovství) a u žen, které přešly na jiný preparát (někdy, podle všeho, pro nepříznivou zkušenost s prvním preparátem OHA).

 

3. Když jsou plně zváženy všechny tyto faktory, ukazuje se, že není rozdílu mezi „třetí“ a „druhou“ generací OHA pokud jde o riziko vzniku VTE. Definitivní analýza (upřesněná předem v protokolu studie (17, 29)) byla provedena Lewisem a kol. (22). Po stanovení nejvyšší možné odchylky pro zkreslení a po přihlédnutí ke změně účinku bylo stanoveno relativní riziko  „třetí“ ve srovnání s „druhou“ generací OHA na 0,8.

 

 

Kritika Nadnárodní studie. Nejkomplexnější, statisticky nejvýznamnější a nejdůkladnější studií ze všech zde revidovaných byla studie Lewise a kol., která udává relativní riziko 0,8. Tento odhad byl v rozporu se závěry studie WHO (33) a studií Jicka a kol. (14, 15).  Zvláště důležité bylo vzít v úvahu dobu užívání OHA: to bylo snad nejlépe graficky dokumentováno zjištěním, že dva přípravky OHA, jeden uvedený na trh v roce 1981, druhý v roce 1992, obsahující stejnou dávku desogestrelu, byly spojovány s relativním rizikem 1,5 a 2,8 (18, 21) – takto vyjádřený rozdíl byl velmi překvapující, protože dávka ethinylestradiolu v preparátu s relativním rizikem 1,5 byla 30 μg, zatímco dávka v preparátu s relativním rizikem 2,8 byla 20 μg.

 

Jeden možný nedostatek této studie, stejně jako studie WHO, je, že chybějící případy VTE, které byly léčeny ambulantně, znamenají možnost zkresleného výběru případů.

 

Schopnost interpretace nízkých hodnot relativních rizik 2 a méně, vyvozených z výzkumných studií, je stála otevřenou otázkou. Cena Nadnárodních analýz spočívá v tom, že poukázaly na přítomnost četných zdrojů odchylek a zkreslení i na to, jak komplexní tyto zdroje mohou být. Vzhledem k této komplexnosti nemají výzkumné metody takovou rozlišovací schopnost, aby stanovily, zda některé zjištěné nízké relativní riziko odráží zkreslení nebo příčinu. Navíc na základě statisticky významného odhadu relativního rizika 0,8 (22) podala konečná analýza studií důkaz, že není žádný rozdíl v riziku představovaném „třetí“ a „druhou“ generací OHA.

 

Analýza automatizované databáze. Třetí studie, která vytvořila základ pro upozornění v roce 1995, byla odvozena z databáze GPRD. Následovaly další studie vycházející z této databáze (viz dále). Je proto nutné zabývat se nedostatky vlastními všem takovýmto studiím. Tyto studie hodnotily užívání OHA ve vztahu ke vzniku VTE v relativně krátkých časových úsecích a navíc neobsahovaly žádné informace o tom, zda žena užívala OHA před registrací do databáze poskytující automatizovaná data. Uvažujme skupinu žen, které se zaregistrovaly ve věku 30 let, z nichž některé užívají starší „druhou generaci“ OHA a některé z nich užívají nedávno uvedenou „třetí generaci“ OHA. Doba užívání dřívějších preparátů by byla relativně delší, protože tyto preparáty byly dříve dostupné. Protože je riziko vzniku VTE nejvyšší u krátkodobých uživatelek, porovnání, omezené na automatizovaná data, by vedlo k nepravému spojení vysokého rizika s „třetí generací“ OHA, jelikož délka užívání (a první užívání, opakované užívání a změna preparátu) nemůže být řádně zvážena: potřebná data, obsahující informace o užívání OHA před registrací do všeobecné praxe, nejsou dostupná.

 

Proto je srovnání „třetí“ a „druhé“ generace OHA, získané na základě automatizovaných dat, v nejlepším případě sporné. Nicméně takové databáze mohou být použity ke zkoumání předpokládaných zdrojů odchylek a zkreslení. 

 

Jick a kol. (1995 a 2000). Jick a kol. publikovali ve své počáteční studii hospitalizovaných případů VTE z roku 1995 (14) zkreslení - přizpůsobená relativní rizika týkající se „druhé generace“ OHA: 2,2 (1,1-4,4) pro desogestrel a 2,1 (1,0-4,4) pro gestoden. Riziko při prvním užívání OHA bylo opět asi dvakrát zvýšené u uživatelek OHA „třetí generace“. Incidence VTE (na 1.000.000 žen ročně) byla u nynějších uživatelek levonorgestrelu 16,1, desogestrelu 29,3 a gestodenu 28,1; u dřívějších uživatelek všech třech produktů byla incidence 3,8 na 100.000 žen ročně. Autoři oznámili, že jejich závěry se shodovaly s nálezy studie WHO.

 

Posudek. Jak bylo výše zdůrazněno, údajné srovnání omezené na „první“ užívání OHA nebylo správné: neznámé množství jak případů, tak kontrol mohlo před registrací do všeobecných praxí užívat OHA. Incidence VTE v této studii byla pro užívání levonorgestrelu méně než poloviční v porovnání s dříve referovanou incidencí platnou pro produkty obsahující 50 a méně μg levonorgestrelu. Pro dřívější uživatelky OHA byla incidence řádově nižší než incidence, předtím oznámená pro ženy neužívající OHA. Je proto zřejmé, že v této studii nebyl zachycen významný podíl výskytu VTE a že, jestliže byly častěji diagnostikovány a/nebo hospitalizovány ženy užívající nedávno zavedenou OHA, byl výběr ve velkém rozsahu zkreslený.

 

 Zkreslení rizikovými faktory jako je obezita bylo nedostatečně sledováno jak proto, že běžně chyběly hodnoty, tak proto, že kategorie body mass indexu, používané v této studii, nerozpoznaly opravdu obézní ženy. Údaje o dalších faktorech, hlavně době užívání OHA, ale také prvním užívání OHA, opakovaném užívání OHA a změně preparátu nebyly poskytnuty. Věkové rozřazení bylo v této studii relativně obsáhlé, ale minimální zkreslení v důsledku tohoto faktoru nebylo vyloučeno.

 

Kontrolovaná studie byla omezena na uživatelky levonorgestrelu (referenční látky), desogestrelu a gestodenu: uživatelky jiných látek byly vyloučeny. Kdyby nebyly vyloučeny, mohly být prozkoumány předpokládané zdroje odchylek a zkreslení, jak bylo provedeno Lewisem a kol. (18) a Farmerem a kol. (7, 8).  Například mohla být určena relativní rizika podle specifické OHA, nedávno uvedené na trh. Důsledkem omezení aplikovaných Jickem a kol. byla nemožnost zhodnocení případných zdrojů odchylek a zkreslení.

 

V roce 2000 aktualizoval Jick a kol. svou analýzu (15). S větším počtem případů a kontrol (106 případů, 569 kontrol) v podstatě reprodukoval jak svá relativní rizika, tak své odhady incidence. Věk uživatelek byl v této studii brán pečlivě v úvahu. Jinak i pro tuto studii platí výše zmíněná kritika.

 

Nedostatky dvou studií provedených Jickem a kol. vzbuzují podstatné pochyby o jejich platnosti.

 

Analýza databáze GPRD a Meditel provedená Farmerem a kol. Farmer a kol. provedli analýzu dvou databází, a to hlavně databáze GPRD. Tito výzkumní pracovníci se usilovně snažili zdůraznit, že zkreslení výběru nemůže být v těchto databázích vyloučeno. Rovněž uznali, že automatizovaná data nemohou být použita ke zhodnocení účinků souvisících s délkou užívání OHA, prvním užíváním OHA, opakovaným užíváním a změnou preparátu v důsledku chybějících informací o charakteru užívání OHA před registrací ženy do příslušných praxí. Ve svých jednotlivých studiích prokázali, že relativní riziko „třetí generace“ proti „druhé generaci“ OHA je méně než 1,5 (6, 7, 9): v jejich nejnovější analýze bylo relativní riziko 0,7 (10).

 

Nejdůležitějším přínosem Farmera a kol. byla ukázka toho, že případné zdroje ovlivněného a zkresleného výběru jsou založeny nejen na dohadech, ale i na důkazech. Prokázal následující fakta:

 

1. Ženy, které podstupují nejvíce lékařských prohlídek nebo kterým je předepisováno nejvíce léků (a které jsou pravděpodobně v průměru méně zdravé než ženy s žádnou nebo malou medikací), obvykle více inklinují k předpisu a užívání OHA „třetí generace“. Bezpochyby mají také zvýšené riziko VTE (zkreslení v důsledku indikace). 

 

2. Úprava zkreslení má sklon ke snížení relativních rizik, která jsou jen mírně vyšší, tím kompletněji, čím je kompletnější i rozsah úpravy.

 

3. Při srovnání jednotlivých přípravků OHA je s každým z nich spojeno rozdílné riziko vzniku VTE. Farmer a kol. zdůraznili, že látky představující takzvanou „třetí generaci“ OHA, desogestrel a gestoden, jsou chemicky odlišné a je tedy nesmyslné řadit je do stejné kategorie. Stejná úvaha platí i pro „druhou generaci“ OHA: pokud jde o riziko vzniku VTE, nemohou být četné látky této skupiny zahrnovány do jedné kategorie. Celá klasifikace OHA na „třetí“ nebo „druhou“ generaci je tedy nesmyslná.

  

4. Asi 30 % případů VTE je léčeno antikoagulancii bez hospitalizace. Toto zjištění může znamenat, že zkreslení výběru nebylo vyloučeno v žádné studii pracující s hospitalizovanými případy: mírný selektivní sklon k hospitalizaci uživatelek OHA „třetí generace“ by mohl dokonce vysvětlit všechny nebo část závěrů pozorovaných v těch studiích, které přinesly pozitivní nálezy. 

 

Nevyřešenou hádankou zůstává to, že Jick a kol. (14, 15) a Farmer a kol. (7, 10) dospěli k odlišným relativním rizikům odvozeným ze stejné databáze, a to GPRD. Je nezbytné, aby byly odlišné výsledky, uvedené těmito dvěma skupinami, vysvětleny. Jak Jick, tak Farmer udali, že jsou ochotni podstoupit nezávislou a nestrannou revizi svých výsledků. Nicméně taková revize by byla nesmírně obtížná, ne-li neproveditelná.  Jako alternativu Farmer (osobní komunikace) se souhlasem Jicka navrhl, že každý z nich by měl druhému poskytnout identifikační čísla svých GPRD případů a kontrol. To by byl jasný prostředek pro identifikaci a vysvětlení rozdílů. Nicméně až do vysvětlení odlišných nálezů je předem vyloučeno vyslovit závěr, vycházející z GPRD dat, že riziko vzniku VTE je různé pro OHA „třetí“ a „druhé“ generace.

 

Ostatní studie. Na tomto místě jsou posuzovány pouze významné rysy zbývajících studií, jelikož všechny z nich mají vady, které buď anulují jejich závěry nebo je činí neinterpretovatelnými ve smyslu stanovení odlišného rizika „třetí“ a „druhé“ generace OHA.

 

Dvě pozitivní studie Bloemenkampa a kol. (2, 3) byly zatíženy následujícími nedostatky: nedostatečné počty (například 5 případů a 4 kontroly užívání gestodenu); nevyřazení případů VTE s predispozicí, jako je nedávné trauma nebo operace; nevyřazení zkreslených informací, které byly způsobeny dlouhým časovým odstupem mezi diagnózou a pohovorem (medián 18 měsíců); chybný výběr kontrol (přátelé nebo partnerky), jejichž účast ve studii nemusí být nezávislá na užívané OHA – může být příčinou zkreslení výběru; a nemožnost (a samozřejmě díky malým počtům neschopnost) počítat s četnými zdroji zkreslení. Nejdůležitější ze všeho ovšem je, že byly u případů, ale nikoli u kontrol, použity klinické záznamy k doplnění informací o užívání OHA. Toto nesouměrné zpracování srovnání bylo samo o sobě dostatečné k anulování výsledků.

 

Lidegaard a kol. (23, 24, 25) porovnal případy stažené z národního registru pacientů s kontrolami sebranými jindy a pro jinou studii (rizika mrtvice). Následkem toho byly závěry této studie neinterpretovatelné.

 

Herings a kol. (12, 13) propojil data lékáren s nemocničními propouštěcími registry a odhadl relativní rizika podle let užívání OHA. Jak bylo výše zdůrazněno, nebyl uveden žádný údaj o době užívání OHA a je pravděpodobné, že se doba užívání OHA měnila podle doby uvedení uvažovaného produktu OHA na trh. Dalšími nedostatky této studie bylo nevyloučení případů VTE s predispozicí; nedohlížení na zkreslení v důsledku většiny dříve zmíněných faktorů; zběžný popis metod; a také aritmetické chyby – některé pozdější chyby byly následně opraveny, ale kontrola publikovaných dat zůstala ztížená.

 

Andersen a kol. oznámili relativní riziko v rozsahu 5,2 do 19,6 (1), ale narušili základní principy kontrolovaných studií: údaje o užívání OHA pro případy byly získány z klinických záznamů rozšířených o telefonické rozhovory; výchozím zdrojem informací pro kontroly byl zasílaný dotazník. Kontrolní osoby této studie byly dárci krve a jejich výběr nemusel být úplně nezávislý na užívání OHA. Tato studie nebyla platná.

 

Parkin a kol. (26) porovnali 26 případů fatální plicní embolie s 86 kontrolami. Tato studie zahrnovala následující nedostatky: rozdíl rizika „třetí“ a „druhé“ generace OHA nebyl statisticky významný; ve všech srovnáních bylo pouze 9 případů v referenční kategorii non-uživatelů OHA – příliš malý počet k vytvoření stabilních odhadů relativního rizika; pouze 3 případy a kontroly užívaly levonorgestrel – s takto sporými čísly nebyly údaje pro tuto sestavu (reprezentanta „druhé generace“ OHA) vypovídající. A srovnání s „třetí generací“ bylo bezvýznamné; počty byly omezené také pro desogestrel (7 exponovaných případů) a pro gestoden (5 exponovaných případů); v důsledku omezených počtů nemusí být v této studii zvažováno zkreslení četnými zdroji.

 

Kemmeren a kol. (16) provedl meta-analýzu a oznámil odhad sjednoceného relativního rizika „třetí generace“ proti „druhé generaci“ OHA, který činil 1,7. Platnost této meta-analýzy byla zpochybněna na koncepčním základě, a v každém případě byly údaje studie prokazatelně zkreslené:

 

 1. V Nadnárodní studii nebyl nejlepší odhad relativního rizika „třetí generace“ proti „druhé generaci“ OHA 1,5, jak bylo prezentováno v meta-analýze, ale 0,8 (22). Pozdější odhad byl proveden po analýze dat, jak bylo předem stanoveno v protokolu studie (17, 29). Použití nesprávného odhadu v meta-analýze samo o sobě stačilo ke zrušení platnosti výsledků. Kdyby byl použit správný odhad, bylo by sjednocené relativní riziko nižší a nebylo by statisticky významné.

 

2. Meta-analýza nezahrnula odhady relativního rizika nadnárodní studie pro desogestrel a gestoden, které byly 0,7 a 0,6 (22). Tato chyba znemožnila platnost závěrů pro tyto dvě látky.

 

3. Meta-analýza obsahovala pouze odhad relativního rizika ze studie WHO(33), který byl 2,2 (srovnání s nemocničními kontrolami), ale pominula odhad 1,4 (srovnání s kontrolami ze všeobecné praxe). Kdyby byl brán zřetel na druhý odhad, bylo by sjednocené relativní riziko nižší.  

 

4. V rozvrstvených analýzách byly údaje, které byly zcela nepřizpůsobené zkreslení, a údaje, které byly přizpůsobené značně rozdílnou měrou a způsoby. S těmito údaji bylo nakládáno, jako by byly kombinovatelné a jednoduše shromážděné. Takový sběr nebyl legitimní. Jedno z tvrzení, založené na tomto sběru, bylo, že studie sponzorované farmaceutickým průmyslem byly spojovány s nižšími relativními riziky „třetí generace“ OHA než nesponzorované studie. Protože nebyla platná metodika, také toto tvrzení pozbylo platnosti. Doprovodný komentář navíc vznesl otázku, zda „...nemohl předsudek vůči farmaceutickému průmyslu také ovlivnit nezávislé studie“.

 

5. Byla ignorována rozdílná kvalita zahrnutých studií a byly začleněny prokazatelně zkreslené studie (např.: studie Bloemenkampa a kol. (2, 3)). Hlavním nedostatkem meta-analýzy jako metodiky je z hlediska koncepce neschopnost zacházet s rozdílnou kvalitou a validitou jednotlivých studií.

 

V souhrnu byly studie z Holandska, Dánska a Nového Zélandu, spolu s meta-analýzou, opravdu chybné a neozřejmily žádné možné rozdílné riziko vzniku VTE ve vztahu k užívanému typu OHA

 

Shrnutí.

 

Na základě důkazů publikovaných do dnešního dne nemůže být ospravedlněno tvrzení, že existuje vyšší riziko vzniku VTE při užívání OHA „třetí“ generace ve srovnání s užíváním OHA „druhé“ generace. Jestliže platí obvyklá příčinná kritéria, popsaná Bradfordem Hillem (ProcRoyal Soc Med 1966; 58:295) nebo Susserem (Amer J Pub Hlth 1996;86:668-73), pak pozitivní nálezy, které byly publikovány, nedosahují většiny těchto kritérií. I v největších a lépe vedených studiích byly odhady relativního rizika nízké, aby suverénně odlišily ovlivnění a zkreslení od příčiny; zkreslení výběru podmíněné expozicí nebylo vyloučeno; ve většině studií nebylo dostatečně přihlíženo ke zkreslení a změně účinku; některé ze studií nebyly vnitřně souvislé (například odhad relativního rizika 2,2 a 1,4 při porovnání případů s hospitalizovanými kontrolami a s kontrolami ze všeobecné praxe ve studii WHO (33)); nebyl předložen žádný přesvědčující, biologicky přijatelný důkaz, který by zodpovídal za rozdílné riziko vzniku VTE při užívání „třetí“ nebo „druhé“ generace OHA; mezi jednotlivými studiemi byla značná rozporuplnost, zahrnující odlišné závěry dvou analýz při zpracování stejné databáze dvěma výzkumnými pracovníky.

 

Žádná ze zde hodnocených studií nebyla bezchybná. Nicméně celkově byla Nadnárodní studie statisticky nejvýznamnější a nejanalytičtější a co možno nejvíce počítala s ovlivněním a se zkreslením. Na základě této studie bylo relativní riziko „třetí“ proti „druhé“ generaci OHA 0,8 – tedy výsledek, stojící proti rozdílnému riziku těchto dvou „generací“ OHA. Navíc je široká proměnlivost odhadů relativních rizik v jednotlivých studiích, která se pohybovala od 0,8 do 4,2, dalším důkazem proti této příčinné souvislosti.

 

Uzavírám, že neexistuje důkaz, že desogestrel nebo gestoden zvyšuje riziko vzniku VTE více než levonorgestrel, nebo že OHA „třetí generace“ zvyšuje riziko více než „druhá generace“ OHA. Navíc je dostatečně prokázáno, že riziko těchto dvou „generací“ OHA není rozdílné.

 


 



Literatura 

1.      Andersen BS, Olsen J, Nielsen GL, Steffensen FH, Sørensen HT, Baech J, Gregersen H

Třetí generace orální antikoncepce a hereditární trombofilie jako rizikové faktory nefatální žilní tromboembolie (Third generation oral contraceptives and heritable thrombophilia as risk factors of non-fatal venous thromboembolism)

Thromb Haemost 1998, 79: 28-31

2.      Bloemenkamp, KWM

Riziko žilní tromboembolie při užívání běžné orální antikoncepce v nízkých dávkách není vysvětleno diagnostickým podezřením a referenčním zkreslením (Risk of venous thrombosis with use of current low-dose oral contraceptives is not explained by diagnostic suspicion and referral bias)

Arch Intern Med 1999, 159: 65-70

3.      Bloemenkamp KWM, Rosendaal FR, Helmerhorst FM et al.

Zvýšení rizika žilní tromboembolie mutací faktoru V Leiden ve spojení s orální antikoncepcí obsahující progesteron třetí generace. (Enhancement by factor V Leiden mutation of risk of vein thrombosis associated with oral contraceptives containing a third-generation progestagen.)

Lancet 1995; 346:1593-1596

4.      Farley TMM, et al.

Orální antikoncepce a riziko žilní tromboembolie: dopad délky užívání (Oral contraceptives and risk of venous thromboembolism: impact of duration of use)

Contraception 1998, 57: 61-64

5.      Farley TMM, Poulter NR

Orální antikoncepce a trombotické příhody: dopad nových epidemiologických studií (Oral contraceptives and thrombotic diseases: impact of new epidemiological studies)

Contraception 1996, 54: 193-198

6.      Farmer RDT, Lawrenson RA, Thompson CR, Kennedy JG, Hambleton IR

Populační studie rizika žilní tromboembolie ve spojení s různou orální antikoncepcí (Population-based study of risk of venous thromboembolism associated with various oral contraceptives)

Lancet 1997, 349: 83-88

7.      Farmer RDT, Lawrenson RA, Todd J-.C, Williams TJ, MacRae KD, Tyrer F & Leydon GM

Porovnání rizik žilní tromboembolické příhody [HP1] ve spojení s různou kombinovanou orální antikoncepcí (A comparison of the risks of venous thromboembolic disease in association with different combined oral contraceptives)

Br J Pharmacol 2000, 49: 580-590

8.      Farmer RDT, Preston DT

Riziko žilní tromboembolie ve spojení s nízkoestrogenovou antikoncepcí. (The risk of venous thromboembolism associated with low oestrogen contraceptives)

J Obstet Gynaecol 1995, 15: 195-200

9.      Farmer RDT, Todd J-C, Lewis MA, MacRae KD, Williams TJ

Rizika žilní tromboembolické příhody u německých žen užívajících orální antikoncepci: studie databáze (The risks of venous thromboembolic disease among German women using oral contraceptives: a database study)

Contraception 1998, 57: 67-70

10.  Farmer RDT, Williams TJ, Simpson TL, Nightingale AL

Účinek pilulky děsí četností žilní tromboembolie u žen užívajících kombinovanou orální antikoncepci: analýza výzkumné databáze všeobecné praxe. (Effect pill scare on rates of venous thromboembolism among women taking combined oral contraceptives : analysis of general Practice Research Database)

Br Med J 2000; 321. 477-479

11.  Heinemann LAJ, Lewis MA, Assmann A, Gravens L, Guggenmoos-Holzmann I

Může preferenční předepisování a referenční chování lékaře vysvětlit zvýšené riziko tromboembolie, zjištěné ve spojení s třetí generací orální antikoncepce? (Could preferential prescribing and referral behavious [HP2] of physicians explain the elevated thrombosis risk found to be associated with third generation oral contraceptives?)

Pharmacoepidemiol & Drug Safety 1996, 5: 285-294

12.  Herings RMC, de Boer A, Urquhart J, Leufkens HGM

Nekauzální vysvětlení zvýšeného rizika žilní tromboembolie u uživatelek třetí generace orální antikoncepce (Non-causal explanations for the increased risk of venous thromboembolism among users of third-generation oral contraceptives)

Pharmaco-epidemiol & Drug Safety 1996, 5: S88

13.  Herings RMC, Urquhart J, Leufkens HGM

Žilní tromboembolie u nových uživatelek různé orální antikoncepce. Výzkumný dopis (Venous thromboembolism among new users of different oral contraceptives. Research letter)

Lancet 1999, 354 (9173): 127-128

14.  Jick H, Jick SS, Mayers MW, Vasilakis C

Riziko idiopatické kardiovaskulární smrti a nefatální žilní tromboembolie u žen užívajících orální antikoncepci s rozdílnou gestagenní komponentou (Risk of idiopathic cardiovascular death and nonfatal venous thromboembolism in women using oral contraceptives with differing progestagen components)

Lancet 1995, 346:1589-1593

15.  Jick H, Kaye JA,Vasilakis-Scaramozza C, Jick SS

Riziko VTE u uživatelek třetí generace orální antikoncepce v porovnání s uživatelkami orální antikoncepce s levonorgestrelem před a po roce 1995: kohortní [HP3] a kontrolovaná analýza (Risk of VTE among users of third generation oral contraceptives compared with users of oral contraceptives with levonorgestrel before and after 1995: cohort and case-control analysis)

Br Med J 2000; 321: 1190-1195

16.  Kemmeren JM, Algra A, Grobbee DE

Třetí generace orální antikoncepce a riziko žilní tromboembolie: meta-analýza (Third generation oral contraceptives and risk of venous thrombosis: meta-analysis)

Br Med J 2001, 323: 131-139

17.  Lewis MA, Assmann A, Heinemann L, Spitzer WO

Nadnárodní kontrolovaná studie orální antikoncepce a zdraví. Schválený protokol oprav v průběhu září 1995 (Transnational case-control study of oral contraceptives and health. Approved protocol revisions through September 1995)

Pharmacoepidemiol Drug Safety 1995; 5: 43-51

18.  Lewis MA, Heinemann LAJ, MacRae KD, Bruppacher R, Spitzer WO, s nadnár. výzkum. skupinou orální antikoncepce a zdraví mladých žen

Zvýšené riziko žilní tromboembolie a užívání třetí generace gestagenů: role zkreslení v pozorovacím výzkumu (The increased risk of venous thromboembolism and the use of third generation progestagens: role of bias in observational research)

Contraception 1996, 54: 5-13

19.  Lewis MA, Heinemann LAJ

Orální antikoncepce a žilní tromboembolie (Oral contraceptives and venous thromboembolism)

Lancet 1997; 349: 1621-1622

20.  Lewis MA, Spitzer WO

Odpověď vydavateli: Role zkreslení v pozorovacích studiích orální antikoncepce (Response to the editor: The role of bias in observational studies on oral contraceptives)

Contraception 1997, 55: 189-194

21.  Lewis MA

Nadnárodní studie orální antikoncepce a zdraví mladých žen. Metody, výsledky, nové analýzy a účinky na zdravou uživatelku (The Transnational Study on Oral Contraceptives and the Health of Young Women. Methods, results, new analyses and the healthy user effect)

Human Reproduction Update 1999; 5 (6): 707-720

22.  Lewis MA, MacRae KD, Kuhl-Habich D, Bruppacher R, Heinemann LAJ, Spitzer WO

Rozdílné riziko orální antikoncepce: dopad úplně odhaleného případu (The differential risk of oral contraceptives: the impact of full exposure history)

Human Reproduction 1999; 14: 1493-1499

23.  Lidegaard Ø, Edström B, Kreiner S

Orální antikoncepce a žilní tromboembolie (Oral contraceptives and venous thromboembolism)

Contraception 1998, 57: 291-301

24.  Lidegaard Ø, Milsom I

Orální antikoncepce a žilní tromboembolie (Oral contraceptives and venous thromboembolism)

Lancet 1997, 349: 1621

25.  Lidegaard Ø, Milsom I

Orální antikoncepce a žilní trombotické nemoci: dopad nových epidemiologických studií (Oral contraceptives and venous thrombotic diseases: impact of new epidemiological studies)

Contraception 1996, 53: 135-139

26.  Parkin L, Skegg DCG, Wilson M, Paul C

Orální antikoncepce a fatální plicní embolie (Výzkumný dopis) Oral contraceptives and fatal pulmonary embolism (Research letter)

Lancet 2000, 355: 2133-2134

27.  Spitzer WO

Vyvážený obraz rizik orální antikoncepce (Balanced view of risks or oral contraceptives)

Lancet 1997, 350: 1566-1567

28.  Spitzer WO

Orální antikoncepce třetí generace a riziko žilní tromboembolické choroby: mezinárodní kontrolovaná studie (Third generation oral contraceptives and risk of venous thromboembolic disorders: an international case-control study)

Br Med J 1996, 12: 83-88

29.  Spitzer WO, Thorogood M, Heinemann L

Trinacionální kontrolovaná studie orální antikoncepce a zdraví (Trinational case-control study of oral contraceptives and health)

Pharmacoepidemiol Drug Safety 1993, 2: 21-31

30.  Suissa S, Blais L, Spitzer WO, Cusson J, Lewis M, Heinemann L

První užívání novější orální antikoncepce a riziko žilní tromboembolie (First-time use of newer oral contraceptives and the risk of venous thromboembolism)

Contraception 1997, 56: 141-146

31.  Suissa S Spitzer WO, Rainville B, Cusson J, Lewis M, Heinemann L

Opakované užívání novější orální antikoncepce a riziko VTE (Recurrent use of newer oral contraceptives and the risk of VTE)

Human Reproduction 2000; 15 (4): 817-821

32.  Todd JC, Lawrenson R, Farmer RDT, Williams TJ, Leydon GM

Žilní tromboembolická nemoc a kombinovaná orální antikoncepce: reanalýza databáze Mediplus (Venous thromboembolic disease and combined oral contraceptives: a reanalysis of the Mediplus database).

Human Reproduction 1999; 14 (6): 1500-1505

 

33.  WHO spolupracující studie kardiovaskulárních chorob a steroidní antikoncepce (WHO Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception)

Účinek různých gestagenů v nízkoestrogenové orální antikoncepci na žilní tromboembolickou chorobu (Effect of different progestagens in low oestrogen oral contraceptives on venous thromboembolic disease)

Lancet 1995, 346: 1582-1588

 


 [HP1]příhody

 [HP2]je toto slovo opsáno správně?

 [HP3]bohužel neznám




 Kompendium/Antikoncepce/: Posudek epidem. průkazu rizika žilní tromboembolie u uživatelek OC
Napsáno dne Friday, 27. September 2002 @ 20:14:07 CEST
"Kompendium/Antikoncepce/: Posudek epidem. průkazu rizika žilní tromboembolie u uživatelek OC" | 0
  
Za obsah komentáře zodpovídá jeho autor.