DIABETES MELLITUS
Hana Bárová, duben 2002

•             Definice:

        Diabetes mellitus je metabolické onemocnění různé etiologie charakterizované chronickou hyperglykémií s poruchou metabolismu karbohydrátů, lipidů a proteinů, která je způsobená porušenou sekrecí inzulínu, porušeným účinkem inzulínu nebo obojím (SZO, 1985).

•             Epidemiologie:

–        prevalence v celkové populaci je kolem 6%

–        kolem 20% v populaci starší 70 let

–        prevalence je pravděpodobně daleko vyšší (2x i vícekrát), protože řada případů je dlouho nerozpoznaných

•             Patofyziologický mechanismus hyperglykémie:

1.      snížený vstup glukózy do buněk závislých na inzulínu (tuk a sval)

2.      snížená utilizace glukózy (glykolýza)

3.      zvýšená glykogenolýza v játrech

4.      zvýšená glukoneogeneze v játrech

 

ad 1. Po navázání inzulínu na inzulínový receptor na povrchu cílové buňky (tukové či svalové), který má tyrosin-kinázovou aktivitu,  následuje kaskáda dějů, jejichž výsledkem je zvýšený přesun glukózových transportérů GLUT 4 z Golgiho aparátu do plazmatické membrány. Tím je umožněn vstup glukózy do buňky.

ad 2. Inzulín stimuluje klíčové enzymy glykolýzy: glukokinázu, fosfofruktokinázu 1 a pyruvát kinázu.

ad 3. a 4. Hyperglykémie není jen výsledkem deficitu či špatného účinku inzulínu. Důležitou roli hraje nepoměr, nerovnováha dalších hormonů, zvláště relativní nadbytek glukagonu, který stimuluje glykogenolýzu a glukoneogenezi. Koncentrace glukagonu je relativně vyšší ve srovnání s deficitem inzulínu a samotná hyperglykémie nepotlačí dostatečně sekreci glukagonu. Sekrece glukagonu je totiž za normálních okolností inhibována také inzulínem. Nadprodukce glukózy u dekompenzovaného diabetu je tedy výsledkem nadbytku glukagonu relativně k množství funkčního inzulínu. Metabolismus v játrech je totiž závislý na poměru inzulín/glukagon v portální krvi a nikoliv na absolutních koncentracích těchto hormonů.

 

Diagnóza a diagnostická kritéria DM

    

Náhodná glykémie ve venózní plazmě (mmol/l) (Pozor! Pro plnou krev či kapilární krev platí jiné hodnoty; hodnoty glykémie v plazmě jsou o 15% vyšší než v plné krvi, hodnoty v kapilární krvi jsou o 8% vyšší než ve venózní krvi.):

 

–     nad 11                            DM pravděpodobný

–     5.6-11                            DM nejistý (šedá zóna)

–     pod 5.6                          DM nepravděpodobný

 

•       Náhodná glykémie nad 11 nebo lačná glykémie 7 a více + klinické symptomy = DM

•       Asymptomatická, ale opakovaně náhodná glykémie nad 11 nebo lačná glykémie 7 a více = DM

    

     ORáLní GLUkózový TOLERANční TEST (OGTT):

    

OGTT je prováděn, pokud je náhodná glykémie 5.6-11 (šedá zóna).

    

Po nočním lačnění (8-14 h) pacient vypije 75g glukózy v 250-300 ml vody. Plazmatická glykémie je měřena nalačno a po 2 hodinách. U dětí podáme 1,75g glukózy na 1 kg váhy.

 

 

 

•       !!! Těžká hyperglykémie zjištěná při akutní infekci, traumatu nebo oběhovém selhání či jiném onemocnění může být přechodná a není sama o sobě  diagnostická pro diabetes !!!

 

•       !!! Diagnóza diabetu u asymptomatického jedince by nikdy neměla být dělána na základě jediné abnormální glykémie !!!

 

patogenetické mechanismy vedoucí k rozvoji DM

 

·        nedostatek inzulínu

–    autoimunitní nebo idiopatická destrukce beta buněk (DM 1. typu)

–    porucha či zničení beta buněk způsobené léky, chemikáliemi, infekcí

–    nemoci exokrinního pankreatu s poruchou či destrukcí beta buněk

–    genetické poruchy beta buněk (MODY diabetes, porucha mitochondriální DNA)

 

·        inzulínová rezistence

–    inzulínová rezistence u DM 2. typu – je vždy spojená i s narušenou sekrecí inzulínu (relativní nedostatek inzulínu)

–    genetické poruchy inzulínového receptoru

–    autoprotilátky proti inzulínovému receptoru

 

·        zvýšení kontraregulačních hormonů

–    kortizol

–    růstový hormon

–    glukagon                                                   

–    katecholaminy

–    hormony štítné žlázy

–    somatostatin

–    human placental lactogen (HPL)

 

staré klasifikace DM (není třeba znát)

•       1980 WHO:            IDDM (insulin-dependent DM) nebo DM 1. typu

                                    NIDDM (non-insulin-dependent DM) nebo DM 2. typu

                                    GDM (gestační DM)

                                    Ostatní typy

                                    PGT (porucha glukózové tolerance)

•       1985 WHO:            IDDM pouze

                                    NIDDM pouze

                                    MRDM (malnutrition-related DM)

                                    GDM

                                    Ostatní typy

                                    PGT

•       1998 WHO: nová klasifikace

–     od termínů IDDM a NIDDM bylo upuštěno, protože byly zavádějící a často vedly ke klasifikaci diabetiků na základě terapie a nikoli patogeneze onemocnění

–     termín MRDM byl zrušen, protože se ukazuje, že malnutrice sice může urychlit manifestaci různých typů diabetu, ale předpoklad, že malnutrice nebo deficit proteinů jako takový může vést k rozvoji diabetu, se nepotvrdil 

–     PGT, dříve zahrnutá do klasifikace diabetu je nyní uváděna jako klinické stádium v rozvoji poruchy metabolismu sacharidů

 

nová klasifikace DM

 

•      diabetes mellitus 1. typu

–    autoimunitní

–    idiopatický

    

•      diabetes mellitus 2. typu

–    s převahou inzulínové rezistence

–    s převahou poruchy sekrece inzulínu

 

•      Gestační diabetes mellitus a PGT

 

•      ostatní specifické typy Diabetes mellitus

–    genetické poruchy funkce beta buněk

–    genetické poruchy účinku inzulínu                       

–    onemocnění exokrinního pankreatu                     

–    endokrinopatie

–    indukovaný léky a chemikáliemi

–    infekce

–    vzácné formy imunitně-podmíněného diabetu

–    ostatní genetické syndromy někdy asociované s diabetem

 

klinická stádia DM (nezávisle na jeho etiologii)

 

I. Normalní glukózová tolerance (normoglykémie)

•      Patologický proces je přítomen, ale není natolik pokročilý, aby způsobil hyperglykémii – nemoc může být zachycena ještě ve stádiu normoglykémie, například detekcí ostrůvkových autoprotilátek u DM 1. typu.

 

II. Porucha glukózové regulace (IFG a/nebo PGT)

 

•      Nemocní s IFG nebo PGT mají zvýšené riziko progrese do manifestního DM a zvýšené riziko rozvoje makrovaskulárních onemocnění (u IFG je menší riziko než u PGT).

•      Např. 10-15% nemocných s PGT rozvine do 10 let DM 2. typu, PGT je většinou spojená s obezitou.

    

III. Diabetes mellitus

 

1.      bez inzulínoterapie – uspokojivě léčeni dietou, cvičením a perorálními antidiabetiky (většina nemocných s DM 2. typu) 

2.      inzulínoterapie nutná k uspokojivé kompenzaci – endogenní sekrece inzulínu je částečně zachovalá, ale nedostatečná k udržení normoglykémie bez přidání exogenního inzulínu (část nemocných s DM 2. typu)

3.      inzulínoterapie životně nezbytná – většina nemocných s DM 1. typu, vzácně jiné typy diabetu

 

·        Jedinec může přejít v průběhu choroby do jiného stádia v obou směrech.

·        Hladiny glykémie se mohou měnit v závislosti na rozsahu patologického procesu.

 

diabetes mellitus 1. typu

•      Starší názvy: IDDM (insulin-dependent DM), juvenile-onset DM

•      Patofyziologický mechanismus: autoimunitní destrukce beta buněk, která vede k absolutnímu deficitu inzulínu – nemocní potřebují inzulín k přežití

•      !!! Mezi DM 1. typu nezahrnujeme ty formy diabetu, které jsou způsobeny jinými známými mechanismy poškození či destrukce beta buněk, jako např. choroby exokrinního pankreatu, genetické defekty beta buněk a jiné !!!

•      U bělochů 1,5-2x vyšší výskyt než u ostatních ras. Nejvyšší incidence je ve Finsku (29,5/100 000) a nejnižší v Japonsku (1,6/100 000).

 

idiopatický DM 1. typu: nelze prokázat autoimunitní charakter destrukce beta buněk (častěji u Asiatů a Afričanů).

 

autoimunitní DM 1. typu:

•      Způsobený autoimunitní destrukcí specificky namířenou na beta buňky (ostatní ostrůvkové buňky jsou neporušeny).

•      Způsoben kombinací genetických a vnějších faktorů. Konkordance mezi jednovaječnými dvojčaty je přibližně 40%, to znamená, že genetické faktory hrají roli ze 40% a vnější faktory ze 60%.

•      Dědičnost: pouze 10-13% nově diagnostikovaných pacientů má příbuzného 1. stupně (sourozenec, rodič) s DM 1. typu. Riziko rozvoje pro sourozence diabetika 1. typu je 5-10% a riziko pro dítě je 2-5%.

•      Genetické faktory: zvláště geny HLA II. třídy (DR3/DR4, DQ2/DQ8), dále gen inzulínu a řada dalších atd. Nositelé HLA-DR3 nebo DR4 alely mají 5-8x vyšší riziko rozvoje autoimunitního diabetu. Heterozygoti HLA-DR3/4 mají dokonce 20-40x vyšší riziko.

•      Vnější faktory: viry (Coxsackie B, rubella, CMV), kravské mléko, nedostatek zinku, toxiny, léky a chemikálie, fyzický a psychický stres atd. Role vnějších faktorů je zatím nejasná – u virových infekcí se mohou uplatňovat molekulární mimikry (imunitní reakce proti viru poškodí i beta buňky z důvodu podobnosti virových a beta buněčných antigenů) nebo poškození beta buněk vlivem vnějších vlivů povede k uvolnění autoantigenů, proti kterým není navozena imunotolerace.

•      Na počátku celého procesu je určitý autoantigen beta buněk prezentován ve vazbě na rizikovou HLA molekulu II. třídy na povrchu antigen-prezentující buňky T-pomocnému lymfocytu. Tak je zahájena autoimunitní reakce proti beta buňce.

•      Byla identifikována celá řada beta-buněčných autoantigenů, z nichž nejdůležitější jsou dekarboxyláza kyseliny glutámové (GAD), insulinoma antigen 2 (IA-2) a inzulín. Doposud nebyl detekován žádný primární, spouštěcí autoantigen.

•      Imunitní buňky (monocyty, T a B lymphocyty) postupně infiltrují pankreatické ostrůvky – dojde k rozvoji tzv. INSULITIS. 

•      Zpočátku může mít insulitis nedestruktivní charakter (regulovaná převážně Th2 a Th3 lymfocyty). Později, pod vlivem dalších zevních faktorů (např. stres, infekce), dojde k převaze Th1 lymfocytů, insulitis nabude destruktivního charakteru a rozvine se diabetes. Faktory, které spouštějí celý autoimunitní proces mohou být odlišné od faktorů, které precipitují rozvoj destruktivní insulitis a následně diabetu.

•      V destruktivní insulitis převažuje buněčný typ imunitní odpovědi, zprostředkovaný T cytotoxickými lymfocyty, NK buňkami a makrofágy. Beta buňky jsou kromě toho také destruovány působením volných radikálů, které jsou produkovány aktivovanými makrofágy a samotnými beta buňkami (volné radikály jsou tvořeny pod vlivem cytokinů, zvláště IL-1, TNFa a IFNg). 

•      DM se manifestuje až když je zničeno 80-90% beta buněk (při destrukci 50-60% se může objevit IFG nebo PGT). Nejčastěji se manifestuje v dětství (vrchol je kolem 12 let), ale může se objevit v kterémkoli věku. Manifestace má sezónní charakter – nejčastěji na podzim a v zimě (vliv virových infekcí?). Onemocnění má dlouhé preklinické stádium než dojde k manifestaci diabetu – řádově měsíce, léta event. desetiletí, kdy probíhá autoimunintí proces v ostrůvcích a v séru mohou být zachyceny ostrůvkové autoprotilátky. 

•      Charakter insulitis a rychlost destrukce beta buněk jsou různé:

–        Rychle progresivní forma insulitis je obvykle u dětí (ale může se objevit i v dospělosti), insulitis trvá řádově týdny či měsíce a rychle progreduje do destrukce většiny beta buněk. Manifestace diabetu je v tomto případě většinou dramatická, s klasickými příznaky: polyurie, polydipsie, polyfagie, únava a hubnutí. Má sklon k rozvoji ketoacidózy a ketoacidotického komatu, které mohou být první manifestací diabetu. Pacienti potřebují inzulínoterapii k přežití od počátku onemocnění.

–        Pomalu progredující forma insulitis trvá léta či desetiletí a vede obvykle k manifestaci diabetu až v dospělosti. Tento typ cukrovky bývá také označován jako LADA – latent autoimmune diabetes in adults. Neprojevuje se typickými příznaky DM 1. typu, nemá sklon ke ketoacidóze a bývá často zaměněn za DM 2. typu. Pacienti jsou pak nesprávně léčeni pouze dietou nebo perorálními antidiabetiky. V prvních měsících nebo dokonce letech mohou být při této léčbě poměrně uspokojivě kompenzováni, protože ještě přetrvává určitá malá sekrece inzulínu (beta buňky jsou destruovány pomaleji). Nakonec však také vyžadují léčbu inzulínem. Rozpoznání DM 1. a 2. typu bývá u dospělých pacientů často velkým klinickým úskalím. Pro DM 1. typu svědčí nízká hladina C-peptidu a záchyt ostrůvkových autoprotilátek (např. anti-GAD, anti-IA-2). Tito pacienti také často nebývají obézní. Diabetici 2. typu mají spíše zvýšenou či normální hladinu C-peptidu, autoprotilátky jsou negativní a jsou obvykle obézní.

•      Jedinou správnou léčbou autoimunitního diabetu, ať už se manifestuje v dětství či v dospělosti, je od počátku léčba inzulínem. Inzulínoterapie může zpomalit autoimunitní destrukci beta-buněk a prodloužit období, kdy je alespoň částečně zachovalá vlastní sekrece inzulínu, která spolu s dobrou kompenzací diabetu (udržením normoglykémie) oddaluje rozvoj chronických komplikací diabetu. Časné zahájení léčby inzulínem může přispět k pozdějšímu metabolicky stabilnějšímu průběhu onemocnění. U dětí je někdy dokonce pozorována přechodná (obvykle několik měsíců trvající) obnova sekrece inzulínu (tzv. honeymoon period), která vyžaduje snížit dávky inzulínu na minimum.

•      Autoimunitní charakter destrukce beta buněk může být potvrzen:

–        nálezem lymfocytární infiltrace ostrůvků – pouze při pitvě,

–        detekcí periferních lymfocytů specifických pro antigeny beta buněk – zatím pouze experimentálně,

–        detekcí specifických autoprotilátek v séru (ICA – islet cell autoantibodies, anti-GAD, anti-IA-2, IAA – insulin autoantibodies) – využívá se k detekci jedinců s rizikem rozvoje autoimunitního diabetu – zvláště u příbuzných diabetiků 1. typu a k odlišení DM 1. a 2. typu u dospělých pacientů (hlavně anti-GAD).

•      Autoimunitní diabetes je spojen se zvýšeným rizikem rozvoje dalších autoimunitních onemocnění:

–         Hashimotova thyroiditis,

–         Graves-Basedowova choroba,

–         coeliakie,

–         Addisonova choroba,

–         perniciózní anémie,

–         myasthenia gravis a jiné.

•      Klinické příznaky manifestace DM 1. typu: 

–         Polydipsie: hyperglykémie zvyšuje extracelulární osmolaritu – voda uniká z buněk – intracelulární dehydratace – stimulace centra žízně v hypotalamu.

–         Polyurie: hyperglykémie vede k osmotické diuréze – glukóza filtrovaná v glomerulech překročí renální práh pro reabsorbci glukózy v proximálním tubulu – glykosurie – velké  ztráty tekutin močí.

–         Polyfagie: deplece buněčných zásob karbohydrátů, tuků a proteinů vedou ke zvýšení pocitu hladu.

–         Hubnutí: z důvodu využívání zásobní tukové tkáně a proteinů jako zdroje energie, event. také z důvodu dehydratace pokud pacient není schopen nahradit ztráty vody při polyurii.

–         Únava: z nedostateku intracelulární glukózy jako zdroje energie.

 

diabetes mellitus 2. typu

·        Starší názvy: NIDDM (non-insulin-dependent DM), adult-onset DM

·        Patofyziologický mechanismus: inzulínová rezistence a porucha sekrece inzulínu

·        Jde o nejčastější typ diabetu (kolem 80%). Prevalence je vyšší u černochů, Japonců a tichomořských národů než u bělochů. Prevalence ve vyspělých zemích neustále roste, mluví se dokonce o epidemii diabetu posledních desetiletí. Nárůst pravděpodobně souvisí s nezdravým životním stylem (málo pohybu, přejídání, obezita). Ve vyspělých zemích je prevalence DM 2. typu, stejně jako obezity, vyšší mezi chudšími a méně vzdělanými. Nejvyšší prevalence je u severoamerických Pima Indiánů (40% populace).

·        Rizikové faktory:

–        genetická predispozice (mnohem významnější než u DM 1. typu)

–        obezita – nejdůležitější rizikový faktor (obézní mají 10x vyšší riziko než neobézní)

–        životní styl – fyzická inaktivita, přejídání 

–        starší věk

·        Dědičnost: konkordance u jednovaječných dvojčat je 80%. Riziko pro příbuzného 1. stupně je 10-15%.

·        Častěji se vyskytuje u žen s předchozím gestačním diabetem, u jedinců s hypertenzí nebo dyslipidémií a u pacientů s rozvinutým metabolickým syndromem (Reavenův syndrom nebo také syndrom X: obezita, inzulínová rezistence, PGT, hypertenze, dyslipidémie, někdy také hyperurikémie a sklon k hyperkoagulaci).

·        Ačkoliv je DM 2. typu daleko častější než DM 1. typu, o jeho patogenezi víme mnohem méně. Víme, že na jeho vzniku se podílí jak porušená funkce beta buněk – porucha sekrece inzulínu, tak snížená senzitivita periferních tkání na působení inzulínu – inzulínová rezistence. Která z těchto dvou abnormalit je primární není známo. Obě poruchy mají genetický podklad a plně se rozvinou pod vlivem určitých nepříznivých vnějších faktorů. Hlavním rizikovým faktorem je obezita, která způsobuje a zhoršuje inzulínovou rezistenci.

Řada autorů  se domnívá, že inzulínová rezistence je tou primární poruchou, která vede k rozvoji diabetu. Inzulínová rezistence vede ke kompenzatorní hyperinzulinémii. Klinicky se pak rozlišují 3 fáze rozvoje DM 2. typu:

1. fáze – normoglykémie i přes zjevnou inzulínovou rezistenci, protože hladina inzulínu je zvýšená.
2. fáze – zhoršení inzulínové rezistence, která vede k postprandiální hyperglykémii (po jídle), ačkoliv hladina inzulínu je zvýšená.
3. fáze – inzulínová rezistence se nemění, ale snižuje se sekrece inzulínu, objeví se hyperglykémie i nalačno.

     Na druhou stranu sama hypersekrece inzulínu (a amylinu – peptid, který je přítomen v sekrečních granulích spolu s inzulínem) může vést k inzulínové rezistenci nebo ji zhoršit – takže primární defekt beta buňky, projevující se hypersekrecí inzulínu, může vést k inzulínové rezistenci.

·        Inzulínová rezistence může mít několik příčin a u diabetika 2. typu se většinou kombinuje několik příčin zároveň:

–        down-regulace inzulínových receptorů v důsledku obezity (snížení jejich počtu)

–        poruchy inzulínového receptoru

–        postreceptorové poruchy – abnormální transdukce signálu, zvláště porucha aktivace receptorové tyrosin kinázy

·        Obezita jako taková může způsobit nebo zhoršit  inzulínovou rezistenci. Ačkoliv všichni obézní mají down regulaci inzulínových receptorů a tedy určitý stupeň inzulínové rezistence,  ne u všech se rozvine diabetes. Down regulace sama o sobě nestačí k rozvoji diabetu. U geneticky predisponovaných jedinců dochází k rozvoji těžší inzulínové rezistence v důsledku receptorových a zvláště postreceptorových poruch.

·        Inzulínová rezistence vede ke kompenzatorní zvýšené produkci inzulínu – Hyperinsulinémii.  Pokud je hyperinzulínémie dostatečně vysoká, nedojde k hyperglykémii a rozvoji diabetu. Hyperinzulinémie je však také škodlivá sama o sobě, například urychluje aterosklerózu a tak u obézních zvyšuje riziko infarktů myokardu, iktů a dalších komplikací aterosklerózy. Pohyb a hubnutí vedou úspěšně ke snížení inzulínové rezistence.

·        Kompenzatorní zvýšená sekrece inzulínu postupně „vyčerpává“ beta buňky a svou roli obvykle hrají i funkční (geneticky podmíněné) defekty beta buněk. Rozvíjí se dysfunkce beta buněk s poruchou sekrece inzulínu, hladina glykémie roste a rozvine se diabetes. Produkce inzulínu jako taková je zpočátku neporušena, dochází spíše k poruše charakteru inzulínové sekrece (oblenění dvojfázové křivky sekrece inzulínu po jídle, zvláště porucha první fáze sekrece). Hladina inzulínu (C-peptidu) je normální nebo dokonce zvýšená, ale již není schopná dále kompenzovat inzulínovou rezistenci a udržet normoglykémii. Chronická hyperglykémie navíc působí toxicky na samotné beta buňky a dále zhoršuje jejich funkci a sekreci inzulínu (tzv. glukotoxicita). Rovněž zvýšená hladina mastných kyselin působí nepříznivě na funkci beta buněk (tzv. lipotoxicita).

·        V ostrůvcích diabetiků 2. typu dochází k určitým morfologickým změnám, zvláště k akumulaci amyloidu. Ten se nachází i v ostrůvcích ne-diabetiků staršího věku, ale u diabetiků 2. typu je přítomen v daleko větší míře. Jaký je jeho původ? Spolu s inzulínem je ze sekrečních granulí uvolňován amylin, což je hormonálně aktivní peptid, který pravděpodobně tlumí sekreci inzulínu a snižuje účinky inzulínu v periferii. Kumulace amylinu v ostrůvcích vede k jeho přeměně na amyloid. Hyperinzulinémie vede k větší akumulaci amyloidu, který velmi pravděpodobně také narušuje funkci beta buněk a může časem vést i k  částečné destrukci ostrůvků a k absolutnímu poklesu sekrece inzulínu. Množství amyloidu v ostrůvcích koreluje s věkem, délkou trvání a závažností diabetu.  

·        U některých jedinců převládá inzulínová rezistence, u jiných spíše porušená sekrece inzulínu – podle toho se diabetici 2. typu dělí do svou skupin – viz klasifikace.

·        Klinické příznaky při manifestaci DM 2. typu (DM 2. typu se obvykle nemanifestuje klasickými příznaky jako DM 1. typu. Bývá často řadu let nerozpoznán, diagnostikován náhodně a nebo se manifestuje až chronickými komplikacemi diabetu. Manifestuje se zpravidla až po 40. roku věku.):

–        rekurentní infekce, zvláště bakteriální a kandidové – hyperglykémie stimuluje růst mikroorganismů, hlavně kůže a podkoží (folikulitis, kalbunkl), typická je recidivující kandidová kolpitis u žen – svědění a výtok z genitálu

–        prodloužené hojení ran

–        únava – z nedostatku energie

–        poruchy vidění – porušená vodní rovnováha v oku v důsledku hyperglykémie, ev. se může podílet diabetická retinopatie

–        parestézie – diabetická neuropatie

 

gestační DM a PGT

•      Manifestuje se v těhotenství, obvykle po 20. týdnu, častěji jako PGT. Vyskytuje se u 2% těhotenství.

•      Všem těhotným ženám by měla být preventivně zkontrolována glykémie již v začátku těhotenství, aby se zavčasu detekoval dříve nerozpoznaný diabetes, neboť přináší řadu závažných komplikací pro plod (úmrtí plodu, malformace, makrosomie).

•      Skríning pro gestační DM je prováděn obvykle mezi 24. a 28. týdnem gestace standardním OGTT testem.

•      Patogenetické mechanismy gestačního DM:

–    nadměrné přibývání na váze (rozvoj inzulínové rezistence)

–    zvýšená hladina kontraregulačních hormonů (HPL, kortisol)

•      Po uplynutí šestinedělí by měla být žena s gestačním diabetem znovu zkontrolována. Glykémie se může normalizovat, nebo přetrvává PGT nebo může dojít k progresi PGT do DM.  Pokud diabetes či PGT přetrvávájí i po uplynutí šestinedělí, je nutno je překlasifikovat.

•      I když PGT či diabetes odezní se skončením těhotenství, je zde zvýšené riziko rozvoje diabetu, zvláště 2. typu v pozdějším věku – 60% těchto žen rozvine diabetes do 15 let.

 

ostatní typy DM (genetické defekty a syndromy není třeba znát)

•      genetické defekty beta buněk:

–        MODY = maturity-onset diabetes of the young, monogenně podmíněný, charakterizovaný poruchou sekrece inzulínu s minimální nebo žádnou poruchou funkce inzulínu, doposud popsáno několik typů: MODY1-5

–        point mutace mitochondrialní DNA – DM + hluchota

•      genetické defekty inzulínového receptoru:

–         inzulínová rezistence typu A asociovaná se syndromem polycystických ovárií event. s acanthosis nigricans

–         leprechaunismus – charakteristické obličejové rysy

–         Rabson-Mendenhall syndrom – abnormality zubů, nehtů a hyperplasie pineální žlázy

–         lipoatrofický diabetes

•      choroby exokrinního pankreatu (fibrokalkulózní pankreatopatie, nekrotická pankreatitis, hemochromatóza, cystická fibrosa, neoplasie, trauma, pankreatectomie)

•      endokrinopatie (Cushingův syndrom, akromegalie, feochromocytom, glukagonom, hypertyreóza, somatostatinom) či exogenní podávání kontraregulačních hormonů

•      léky a chemikálie, které zničí beta buňky nebo naruší jejich funkci či funkci inzulínu (kyselina nikotinová, adrenergní agonisté, thiazidy, dilantin, pentamidin, terapie interferonem alfa, alloxan, streptozocin, vacor – rodenticid, nitráty)

•      infekce, které zničí beta buňky (kongenitální rubella, coxackie B, CMV, virus parotitidy, adenoviry)

•      vzácné formy imunitně podmíněného diabetu (protilátky proti inzulínu nebo inzulínovému receptoru, Stiff man syndrom)

•      ostatní genetické syndromy někdy asociované s diabetem (Downův sy, Friedreichova ataxie, Huntingtonova chorea, Klinefelterův sy, Lawrence-Moon-Biedelův sy, myotonická dystrofie, porfyrie, Prader-Williho sy, Turnerův sy, Wolframův sy)

 

 

Akutní komplikace DM

1.      hypoglykémie (není komplikací diabetu, nýbrž jeho léčby)

·        Výskyt: u více než 90% diabetiků 1. typu v souvislosti s léčbou inzulínem, častá je rovněž u diabetiků 2. typu léčených perorálními antidiabetiky (PAD) nebo inzulínem.

·        Precipitující faktory:

–       nadměrné dávky inzulínu nebo PAD,

–       nižší příjem potravy než odpovídá aplikované dávce inzulínu nebo PAD,

–       fyzická zátěž, cvičení,

–       alkohol,

–       rychlý pokles potřeby inzulínu – renální selhání, bezprostředně po porodu,

–       simultánní užívání jiných léků stimulující činnost inzulínu nebo PAD.

·        Manifestace: velmi rychlá (minuty)

·        Příznaky jsou výsledkem 2 mechanismů:

–       Aktivace sympatiku: bledost, pocení, tachykardie, palpitace, hlad, neklid, úzkost, třes. K aktivaci sympatiku dohází zvláště při rychlém poklesu glykémie a jsou vyvolány impulsem z hypothalamu, který zachytí snížení glykémie. Beta blokátory mohou zabránit rozvoji těchto varovných příznaků – proto je jejich podávání u diabetiků nebezpečné.

–       Intracelulární malnutrice: únava, podrážděnost, bolest hlavy, nesoustředěnost, zrakové obtíže, závrať, hlad, zmatenost, přechodné senzorické a motorické výpadky…..postupně křeče, koma, smrt!

·        Příznaky se liší mezi jednotlivci, ale opakovaná hypoglykémie u daného jedince se zpravidla projevuje stejnými příznaky.

·        Léčba: pokud je pacient při vědomí, podáme orálně jakýkoli zdroj glukózy (nejlépe sladký nápoj), pokud je pacient v bezvědomí, per os nic nepodáváme (nebezpečí aspirace) a aplikujeme intravenózně glukózu nebo intramuskulárně glukagon.

 

2.      ketoacidóza a ketoacidotické koma

·        Výskyt: častěji se vyskytuje u DM 1. typu, kde může být první manifestací diabetu, ale nezřídka i u ostatních typů, zvláště v souvislosti s precipitujícími faktory. Mortalita je 7-9%.

·        Precipitující faktory:

–       akutní stres: infekce, trauma, operace, infarkt myokardu, emocionální stres (zvyšují hladinu růstového hormonu, kortizolu a katecholaminů, které zvyšují glykémii a inhibují účinek inzulínu),

–       vynechání inzulínu,

–       léky antagonizující účinek inzulínu.

·        Manifestace: pomalejší (hodiny-dny)

·        Příznaky: polyurie, polydipsie, suchá ústa, pokles tělesné váhy, malátnost, letargie, bolest hlavy, nauzea, zvracení, bolest břicha, Kussmaulovo dýchání (z metabolické acidózy), acetonový zápach a pruritus (z přítomnosti ketolátek).

·        Laboratorní nález:

–       glykémie 15-40 mmol/l,

–       snížení pH pod 7,35,

–       snížená hladina bikarbonátů,

–       zvýšení anion gap,

–       zvýšené hladiny ketolátek (betahydroxybutyrát, acetoacetát, aceton),

–       ketonurie.

·        Patofyziologický mechanismus: Ketogeneze je fyziologickým mechanismem tvorby alternativních zdrojů energie (ketolátek) při hladovění. Plně se rozvíjí po dvou dnech hladovění. Vlivem katecholaminů je v tukové tkáni stimulována lipolýza, uvolněné mastné kyseliny jsou oxidovány na acetyl-CoA, který je výchozím substrátem pro tvorbu ketolátek, probíhající v játrech pod vlivem glukagonu. Díky tomu, že u zdravého člověka je i při hladovění zachována bazální sekrece inzulínu, je ketogeneze regulována, takže nedochází k rozvoji metabolické acidózy. U dekompenzovaného diabetu je proces ketogeneze vystupňován v důsledku nedostatku inzulínu a z toho plynoucí převahy účinku glukagonu, na hyperketonémii se mohou spolupodílet také poruchy využití ketolátek v periferních tkáních. Glukagon tedy zvyšuje hladinu glykémie stimulací glykogenolýzy a glukoneogeneze v játrech a hladinu ketolátek stimulací ketogeneze. V rozvoji diabetické ketoacidózy hraje důležitou roli také zvýšení anti-inzulárních hormonů kortisolu, katecholaminů a růstového hormonu, např. v důsledku akutního stresu. Tyto hormony dále zvyšují hladinu glykémie (stimulací glykogenolýzy a glukoneogeneze), snižují účinek inzulínu a v tukové tkáni stimulují lipolýzu (katecholaminy). Uvolněné mastné kyseliny jsou využity k tvorbě ketolátek. S vyčerpáním pufrovacích systémů se rozvíjí metabolická acidóza. Dochází k depleci sodíku, fosfátů a magnézia a zvláště k celkové depleci kalia (ale koncentrace kalia v séru může být normální či dokonce zvýšená – dochází k jeho úniku z buněk z důvodu acidózy a nedostatku inzulínu).

·        Léčba: kontinuální infúze malých dávek inzulínu, náhrada vody a elektrolytů

 

3.      hyperosmolární hyperglykemické neketoacidotické koma (HHNK)

·        Výskyt: nejčastěji u DM 2. typu, zvláště u starých osob a jedinců s renální insuficiencí. Mortalita je 14-17%.

·        Precipitující faktory: jako u ketoacidózy a dále:

–       vysoký příjem karbohydrátů (zvláště při krmení sondou nebo při parenterální výživě),

–       léčba manitolem (zvýšení osmolarity),

–       peritoneální dialýza nebo hemodialýza s použitím hyperosmolárních dialyzátů.

·        Manifestace: velmi pomalá (dny)

·        Příznaky: polyurie, polydipsie, známky dehydratace (povleklé rty a jazyk, snížený kožní turgor), hypovolémie (hypotenze, tachykardie, hypoperfúze, úbytek tělesné váhy, slabost), nauzea, zvracení, bolest břicha, hypotermie, stupor, koma, křeče (z hyperosmolarity).

·        Laboratorní nález:

–       glykémie 30-270 mmol/l,

–       osmolarita séra nad 310 mOsm/l,

–       zvýšená urea a kreatinin.

·        Patofyziologický mechanismus: Hladina inzulínu potřebná k inhibici lipolýzy a ketogeneze je menší než hladina potřebná k udržení normoglykémie. V případě HHNK hladina inzulínu stačí k inhibici lipolýzy a ketogeneze (proto nedochází k rozvoji ketoacidózy), ale dochází postupně k enormnímu vzestupu glykémie, osmotické diuréze se ztrátou 5-13 l hypotonické moči, dehydrataci a hyperosmolaritě. Jedna z hypotéz říká, že v důsledku inhibované ketogeneze dochází k ještě větší produkci glukózy v játrech a  proto u HHNK bývá daleko vyšší glykémie než u diabetické ketoacidózy. Hyperosmolarita posléze sníží glomerulární filtraci a vede k ještě většímu vzestupu glykémie. Dehydratace je u HHNK daleko větší než u ketoacidózy a vede k hypovolémii. Rovněž dochází s depleci sodíku, fosfátů, magnézia a hlavně kalia.

·        Léčba: na 1. místě je náhrada tekutin – včetně podávání krystaloidů a koloidů. V první hodině může být podáno až 2000 ml i.v.

 

chronické komplikace DM

 

Hlavním patofyziologickým mechanismem rozvoje chronických komplikací diabetu je hyperglykémie. Jediným způsobem, jak těmto komplikacím předcházet, je tedy důsledná kompenzace diabetu (udržení normoglykémie) dosažená optimální léčbou (ze strany lékaře) a jejím dodržováním (ze strany pacienta).

 

K čemu vede chronická hyperglykémie:

I.  Extracelulárně: ne-enzymatická glykosylace proteinů

 

Navázání glukózy na aminoskupiny proteinů vede postupně k vytváření ireverzibilních produktů zvaných advanced glycosylation end products = AGE.

Negativní účinky AGE na cévy:

–       poškozují endotel – zvyšují jeho permeabilitu a uvolnění zánětlivých mediátorů

–       stimulují proliferaci fibroblastů a hladkých svalových buněk (ve stěně cév) a mezangiálních buněk (v glomerulech) a stimulují produkci extracelulární matrix těmito buňkami

–       stimulují migraci, aktivaci a uvolnění zánětlivých mediátorů z makrofágů a lymfocytů

 

Rozvíjí se angiopatie na všech úrovních arteriálního řečiště:

1.      v kapilárách: diabetická mikroangiopatie

–       charakterizovaná difusním ztluštěním bazální membrány, ale paradoxně zároveň zvýšenou propustností cévní stěny pro plazmatické proteiny

–       je hlavní příčinou rozvoje diabetické retinopatie, nefropatie a neuropatie

2.      v arteriolách: hyalinní arterioloskleróza

–       kromě AGE se podílí i hypertenze, diabetes v kombinaci s hypertenzí způsobí daleko větší poškození arteriol než samotný diabetes nebo samotná hypertenze

–       charakterizovaná ukládáním hyalinního materiálu (plazmatické proteiny a komponenty bazální membrány) do stěny arteriol

–       zvláště jsou poškozeny aferentní a eferentní arterioly ledvinných glomerulů

3.      v artériích: akcelerace aterosklerózy

–       kromě AGE se podílí také hypertenze a diabetická dyslipoproteinémie

–       Diabetická dyslipoproteinémie: zvýšená hladina triacylglycerolů (TAG) v důsledku deficitu lipoproteinové lipázy (LPL), která vede k nedostatečnému odbourávání chylomikronů a VLDL (syntéza LPL je stimulována inzulínem – jeho nedostatek či snížená funkce tedy vede k nedostatku LPL); kromě zvýšených TAG mají diabetici také často nižší HDL a vyšší LDL cholesterol.

 

II. Intracelulárně: tvorba sorbitolu a fruktózy

 

Glukóza je uvnitř řady buněk, do kterých vstupuje bez působení inzulínu, přeměněna enzymem aldosoreduktázou na sorbitol, který je dále oxidován na fruktózu.

 

Negativní účinky sorbitolu a fruktózy:

–       zvýšení intracelulární osmolarity – influx vody

–       poškození iontových pump

 

Kumulace sorbitolu a fruktózy je hlavním mechanismem poškození:

–       oční čočky – vede k rozvoji katarakty

–       Schwanových buněk – podílí se na rozvoji diabetické neuropatie

–       pericytů kapilár sítnice – podílí se na rozvoji mikroaneurysmat

 

Výše uvedené mechanismy vedou k rozvoji těchto komplikací:

 

A) specifické komplikace:

Hlavním mechanismem jejich vzniku je rozvoj diabetické mikroangiopatie.

 

1.      Diabetická retinopatie

Stádia:

neproliferativní – v důsledku oslabení cévní stěny (mikroangiopatie+ztráta pericytů): – edém, exudáty, hemoragie, mikroaneurysmata, venózní dilatace

proliferativní – v důsledku neovaskularizace a fibroprodukce:

– organizace hemoragií – odloučení sítnice

– je-li zasažena makula – slepota

 

2.      Diabetická nefropatie

Mechanismy:

a) Poškození glomerulů - stádia:

Mikroangiopatie: ztluštění bazální membrány (BM) po celé délce glomerulární kapiláry; rozvíjí se v již v prvních letech od manifestace diabetu; nemusí se nijak projevit nebo se projeví mikroalbuminurií = první známka diabetické nefropatie, může být reverzibilní.

Glomeruloskleróza: 2 varianty:

Difúzní glomeruloskleróza: ztluštění BM, difusní zmnožení mesangiální matrix a proliferace mesangiálních buněk; vyskytuje se u většiny pacientů po 10 letech trvání diabetu; není specifická pro diabetes (rozvíjí se u hypertoniků a někdy v pokročilém věku).

Nodulární glomeruloskleróza (Kimmelstiel-Wilson): fokálně-segmentální depozita mesangiální matrix; u 10-35% diabetiků, specifiká pro diabetes, vzniká u geneticky predisponovaných.

Glomeruloskleróza vede k proteinurii, v těžkých případech až k rozvoji nefrotického syndromu. V pokročilém stádiu vede k ischémii a následně k rozvoji tubulární atrofie a intersticiální fibrózy – stádium chronické renální insuficience (snížení GF, zvýšená urea a kreatinin).

b) Hyalinní arterioloskleróza – postižení aferentní a eferentní arterioly; není specifiká pro diabetes, např. též u hypertenze – ale ta vede typicky k postižení jen aferentní arterioly.

c) Atheroskleróza renálních tepen

d) Recidivující uroinfekce

 

Klinická stádia:

I. Hypertroficko-hyperfunkční (0-2 roky trvání DM): zvýšení GF, někdy na sonografii patrný zvětšený objem ledvin; na počátku způsobeno hyperglykémií, pokud přetrvává při špatné kompenzaci diabetu, vede k nefropatii.

II. mikroskopické změny (2-5 let): ztluštění BM glomerulů (počínající mikroangiopatie) – reverzibilní po normalizaci glykémií.

III. incipientní nefropatie (5-10 let): opakovaně zjištěná mikroalbuminurie, provázena „mikrohypertenzí“ 135/90; do určité míry ještě reverzibilní, je-li trvalá – zvýšené riziko KV chorob.

IV. manifestní nefropatie (10-20 let): trvalá neselektivní proteinurie, může vést až k nefrotickému syndromu; GF klesá asi o 1 ml/min/měsíc; je-li dosaženo dobré kompenzace diabetu, může mít po určitou dobu stacionární průběh; progrese renální hypertenze; zpravidla přítomna i diabetické retinopatie a neuropatie.

V. renální insuficience (17-20 let): pokles GF pod dolní hranici normy.

 

Mikroalbuminurie = takové ztráty albuminu močí, které nejsou měřitelné běžnými biochemickými metodami: 20-200 mg/min nebo 30-300 mg/24 hod, standardně se stanovuje v ranním objemu moči po 8 hodinách klidu, je větší během dne, při fyzické zátěži, infekci, srdeční dekompenzaci, slunění.

Proteinurie = nad 200 mg/min nebo nad 300 mg/24 hod.

 

3.      Diabetická neuropatie                                                                

                                               

•      Periferní senzo-motorická polyneuropatie

-demyelinizace – parestézie, bolesti, ztráta citlivosti

-axonální degenerace – svalová atrofie

-typicky má symetrickou distální distribuci (ruce, nohy)

 

•      Mononeuropatie (poměrně vzácné)

-náhlé obrny horních nebo dolních končetin

-izolované obrny kraniálních nervů

 

•      Autonomní neuropatie

-gastroparéza – zpomalené vyprazdňování žaludku

-střevní poruchy – průjem

-poruchy močového měchýře – inkontinence

-impotence

-posturální hypotenze

 

Diabetická neuropatie je hlavním mechanismem vzniku syndromu diabetické nohy = infekce, ulcerace a/nebo destrukce hlubokých tkání, postihující končetinu distálně od kotníku (včetně kotníku), spojená s neurologickými abnormalitami a různým stupněm ICHDK.

Faktory, které se podílejí na vzniku ulcerací:

–       Senzorická neuropatie vede ke ztrátě citlivosti – nepociťuje opakovaná traumata při chůzi.

–       Motorická neuropatie vede ke svalové slabosti a atrofii – abnormální chůze a flexní deformity prstů – zvýšený tlak v určitých oblastech.

–       Autonomní neuropatie  vede ke snížení pocení – vysušení kůže, zvýšená fragilita, fisury.

–       Snížená pohyblivost kloubů (způsobená pravděpodobně glykací proteinů v kloubech, měkkých tkáních a kůži), spolu s abnormální chůzí a deformitami, vedou ke změně biomechanického zatížení nohy se zvýšením plantárního tlaku a zvýšení střihových sil – tvorba hyperkeratóz.

–       ICHDK

Vážnou komplikací syndromu diabetické nohy je vznik gangrén s nutností amputací prstů event. části dolní končetiny.

 

Další komplikací pokročilé neuropatie může být Charcotova osteoartropatie = neinfekční destrukce kostí a kloubů.

 

B) nespecifické komplikace

Komplikace akcelerované aterosklerózy:

–       ICHS s rizikem infarktu myokardu – nejčastější příčina smrti diabetiků (2. je renální selhání)

–       CMP – 3. nejčastější příčina smrti

–       ICHDK

Zvýšená náchylnost k infekcím (DM vede k nespecifickým poruchám imunitní odpovědi – snížená migrace a aktivace leukocytů, podílí se též poruchy cévního zásobení a hyperglykémie)

–       kožní, respirační (včetně TBC), močové infekce

–       příčinou smrti 5% diabetiků

 

Doporučená literatura:

McCance, K. L., Huether, S. E. Pathophysiology: The biologic basis for disease in adults and children. Mosby, 1994.

Perušičová, J., et al. Diabetes mellitus 2. typu. Praha: Galén, 1996.

Bartoš, V., Pelikánová, T., et al. Praktická diabetologie. Praha: Maxdorf, 1996.

Zamrazil, V., Vondra, K., Šimečková, A. Časná stádia diabetes mellitus. Praha: Maxdorf, 1997.

Svačina, Š. Obezita a diabetes. Praha: Maxdorf, 2000.

Šmahelová, A. Akutní hyperglykemické komplikace u diabetu 1. a 2. typu. Trendy soudobé diabetologie. Svazek 5. Praha: Galén, 2001.

Bárová, H. Imunitní děje v patogenezi DM 1. typu. Trendy soudobé diabetologie. Svazek 6. Praha: Galén, 2002.

 

Ústav Patofyziologie, 1. LF UK, Praha

III. interní klinika, Diabetologické centrum, VFN, Praha

kontakt: hanabarova@seznam.cz,  tel. 723 368 811