Screening vrozených vad v graviditě

Calda, P.

Cíl primárního screeningu.

Vrozené vady provázejí 3 -5% všech diagnostikovaných těhotenství. Cílem primárního screeningu je identifikace těhotenství s vyšším risikem vrozené vady a poskytnutí cílené prenatální diagnostiky. Screeningové vyšetření sice nedokáže určit, zda je plod skutečně postižen, ale pomůže zúžit okruh těhotných s vyšším risikem vady.

Podmínky provádění primárního screeningu:

1.Vyhledávací test musí být jednoduchý a snadno proveditelný. 2.Test musí mít vysokou sensitivitu a specifitu. Ideální test by detekoval 100% vrozených vad (100% sensitivita) a byl by negativní u všech nepostižených těhotenství (100% specifita). Ve vztahu k jednotlivé pacientce by měl mít lékař 100% jistotu, že při positivním nálezu je plod skutečně postižen (100% positivní prediktivní hodnota) a že při negativním nálezu postižen není (100% negativní prediktivní hodnota). Doposud však žádný takový test neexistuje a nejlepší screeningové testy se optimu jen přibližují. 3. Screeningový test musí být ekonomicky únosný pro veřejný zdravotnický systém, má-li být dostupný všem těhotným. 4. Screeningový test musí být bez vedlejších negativních vlivů na matku i plod. 5. Provádění testu nesmí být spojeno s nepříjemnými pocity či bolestí.

Screeningové programy

V současnosti neexistuje žádný univerzální screeningový test, který by byl schopen odhalit všechny druhy možného postižení plodu. V praxi jsou proto využívány různé druhy testů, které se navzájem doplňují. Jsou to: screening chromozomálních aberací (věk matky, anamnestické údaje), biochemický screening (alfafetoprotein, lidský choriový gonadotropin, volný estriol - výběr těhotných s vyšším risikem chromozomálních aberací, otevřených defektů neurální trubice a stěny břišní), ultrazvukový screening (malformace, ultrazvukové markery chromozomálních aberací), imunologický screening (detekce asymptomatických infekcí), screening dědičných onemocnění (detekce heterozygotů a presymptomatických nosičů).

Screening chromozomálních aberací

Nejčastější chromozomální aberací a také nejčastější příčinou vážné vrozené mentální retardace je Downův syndrom, dříve označovaný jako mongolismus. Je i nejstarší přesně ohraničenou jednotkou: byl vyčleněn v roce 1866 ze všech zdánlivě jednotných forem oligofrenie anglickým lékařem Langdonem Downem - proto i jeho pojmenování. Postihuje asi jedno dítě z tisíce narozených ve většině světových populací. Pokud se neprovádějí antenatální diagnostická vyšetření a terapeutické aborty, pohybuje se výskyt mezi 13 až 15 na10 000 porodů.

Příčina Downova syndromu je známa až od roku 1959 zásluhou trojice francouzských badatelů, kteří zjistili u postižených jeden nadpočetný chromozom ve všech buňkách. Jde o tzv. malý akrocentr, autozom číslo 21.

Jedinci s Downovým syndromem se dnes dožívají v průměru 60 let. Onemocnění je spojeno s malformacemi srdce, trávicího ústrojí, očí a uší a u většiny přežívajících se vyvinou časem patologické změny na mozku, které jsou typické pro Alzheimerovu nemoc. Z hlediska etiologie je velmi zajímavé, že umístění genu pro familiární výskyt Alzheimerovy choroby a amyloid, který se nachází v mozku postižených touto chorobou, je na chromozomu 21. A právě tři kopie 21. chromozomu jsou typické pro Downův syndrom.

Dalšími klinicky závažnými chromozomálními aberacemi jsou trizomie 18, Edvardsův syndrom (výskyt 1:3500 novorozenců) a trizomie 13, Patauův syndrom( výskyt 1:5000 novorozenců)

Je několik způsobů, jak ještě před narozením vyhledávat a posléze diagnostikovat plody s trizomií 21. Spolehlivě lze však dosud onemocnění plodu Downovým syndromem prokázat pouze invazivním vyšetřením, jako je amniocentéza či biopsie choria. Tato vyšetření nemohou být provedena u všech těhotných žen pro nebezpečí poškození plodu a pro vysoké náklady.

Obecně lze provádět operaci či jakýkoliv zákrok pouze tehdy, pokud risiko zákroku není vyšší než risiko vlastního onemocnění. Uvažujeme-li např. s 0.5-1% risikem komplikací u amniocentézy, nejběžnějšího způsobu stanovení chromozomální výbavy plodu (karyotypisace), můžeme amniocentézu provádět pouze u těhotných, kde risiko narození trizomického dítěte je vyšší než 1:200 ( 0.5%). Opačně, pokud bychom tento zákrok prováděli u všech těhotných (při předpokládaném počtu 0.5-1% komplikací) došlo by jen v naší republice k potratu 500 - 1000 zcela zdravých plodů. Další důvod, proč nelze provést invazivní vyšetření všem těhotným je ekonomická nákladnost - vyšetření 120 000 těhotných by stálo přibližně 600 milionů korun. Proto provádíme tzv. screening, vyhledávání žen se zvýšeným risikem.

Graf 1

Věk matky

Donedávna byl jedinou dostupnou screeningovou technikou výběr žen s pokročilým věkem. Risiko porodu dítěte s Downovým syndromem s mateřským věkem výrazně vzrůstá (Graf 1). 35 letá žena bude mít v době očekávaného porodu risiko narození dítěte s Downovým syndromem 1:380. Risiko je o něco vyšší v polovině těhotenství (v tomto případě 1:300), vzhledem k vyšší frekvenci potratů u těhotenství s Downovým syndromem. Ve 45 letech se rodí již každé 28. dítě s morbus Down. Jestliže měla žena v předcházejícím těhotenství nedědičnou trizomii 21, risiko nadále závisí na věku matky (odhadováno z risika specifického pro věk matky přičtením 0.34% risika v termínu, resp. 0.42% risika v polovině těhotenství). Jestliže se v předchozím těhotenství jednalo o dědičný případ Downova syndromu, risiko postižení převyšuje veškeré věkově specifické pravděpodobnosti postižení.

Vedle zvýšeného risika trizomie 21 stoupá i risiko dalších tzv. aneuploidií, jako je trisome 18 (Edwardsův syndrom, 47,+18), trizomie 13 (Pattaův syndrom, 47+ 13) oproti průměrné populaci. Mezi 16.-18. týdnem má 35 letá žena 2.2% risiko ( 22 z 1000) nálezu abnormálního karyotypu u plodu.

Samotná věková indikace je tedy dostatečným důvodem k doporučení chromozomálního vyšetření plodu. Pomocí věkového kriteria se, bohužel, podaří diagnostikovat jen asi 20% všech trizomických plodů, protože jen 5-7% žen rodí po 35 roku věku. Většina tj. 70-80% trizomických dětí se rodí ženám s nízkým individuálním risikem, mladším 35 let.

Dalším problémem se screeningem na základě věku matky se jeví neochota starších žen k prenatální invazivní diagnostice. Starší žena může odmítnout nést risiko amniocentezy či odběru choria, protože se může jednat o její poslední těhotenství, zejména otěhotněla-li po léčbě sterility či nepovažuje-li ukončení těhotenství za akceptovatelné z důvodů náboženských. U nás je zatím procento odmítnutí vyšetření 5-10%, ale Youings uvádí ve své studii až 50%. Nedostatky screeningu vycházejícího z věkového risika by měl částečně odstranit tzv. biochemický screening. U žen starších 35 let může mít dvojí efekt: risiko aneuploidie výsledkem biochemického screeningu buď ještě naroste nebo naopak dojde k jeho snížení. Při zvýšení risika je to další argument pro ženu váhající o podstoupení invazivního vyšetření. Snížení risika by nemělo vést k odmítnutí karyotypizace, ale může mít positivní psychologický vliv na těhotnou, která beztak vyšetření odmítá.

Biochemické markery

V polovině 80. let byla nalezena souvislost mezi výskytem fetální trizomie 21 a nízkými hladinami mateřského sérového alfafetoproteinu (MS-AFP)(Merkatz a spol.), zvýšenými hladinami lidského choriového gonadotropinu (hCG)(Bogart a spol.) a nízkými hladinami sérového nekonjugovaného estriolu (uE3) (Canick a spol.) Následně bylo spočítáno, že navrženým postupem, kombinujícím mateřský věk s biochemickými hodnotami MS-AFP, hCG a uE3, se podaří namísto 30% diagnostikovat až 60% všech plodů s trizomií 21. Při tomto postupu je 5-7% vyšetřených žen screening positivních (risiko vyšší než 1:270) a je jim doporučena amniocentéza (Wald a spol.). Praktický postup při biochemickém screeningu trizomie je uveden na tabulce č. 2. Aplikací kombinovaného biochemického screeningu se podařilo zvýšit procento detekovaných aneuploidií ve všech věkových kategoriích. Také se zvýšila výtěžnost diagnostických amniocentéz: při jednoparametrovém screeningu (alfafetoprotein) byl počet detekovaných abnormalit u plodu 1na 85 amniocentéz, při dvou , resp. tříparametrovém screeningu (AFP, hCG, m E₃) 1:50.

Vedle možnosti detekce Downova syndromu a trizomie 18 u plodu umožňuje rutinní biochemické vyšetřování mateřského séra ve II.trimestru i antenatální detekci otevřených defektů neurální trubice (spina bifida, gastroschisis, omfalocele). Velmi nízké hladiny m E₃ mohou provázet deficienci steroidní sulfatázy, která je biochemickým defektem u x-vázané ichtiosy.

Provádění biochemického screeningu má několik podmínek, které musí být bezpodmínečně dodrženy. V opačném případě je pacientka zbytečně zatěžována jak odběrem krve, tak i psychicky.

1. Datování těhotenství- nejčastější mylná interpretace biochemického screeningu. Hodnoty AFP, hCG a volného estriolu se v průběhu těhotenství mění a jejich správná interpretace vyžaduje znát skutečnou délku gravidity. Nejlépe je ověřit gestační stáří dle ultrazvukového nálezu v prvém trimestru.

2. Hmotnost těhotné. Laboratoři musí naměřené hodnoty korelovat s aktuální hmotností těhotné.

3. U dvojčat a diabetiček na insulinu je třeba provést korekci a výsledek screeningu nutno interpretovat opatrně

4. Laboratorní zpracování vzorku. Měli bychom žádat vyšetření biochemického screeningu pouze od laboratoří, které jsou schopny splnit tyto podmínky: výsledek vyšetření do 7 dnů, dostatečný počet vyšetření, udávání výsledků v násobcích mediánu (MoM) a interpretace naměřených hodnot do podoby výsledného risika trizomie, resp. otevřeného defektu neurální trubice. Laboratoř by měla úzce spolupracovat s oddělením prenatální diagnostiky a lékařské genetiky. O výsledcích své práce, tj. sensitivitě a specifitě svých vyšetření by měla pravidelně referovat (alespoň 1x ročně). Např. v Praze je kolem 10 000 porodů a nevidím v současnosti prostor pro více jak 4 kvalitně pracující laboratoře.

5. Biochemický screening musí provádět lékař, který je dokonale obeznámen s problematikou a který je v úzkém kontaktu s oddělením prenatální diagnostiky a lékařské genetiky.

Hledání dalších markerů pokračuje, jsou rozporuplné zprávy o rakovinném antigenu-125 (CA-125), volné beta a alfa podjednotce lidského choriového gonadotropinu v kombinaci s AFP a estriolem (aktivita volného beta hCG klesá v závislosti na čase, takže musí být zpracován ihned po odběru)(Spencer). Nejslibnější se zdá být mateřský sérový plasmatický protein A (MS-PAPP-A), stanovený v I. trimestru gravidity, jehož hodnoty jsou snížené u těhotných s trizomickým plodem . Zatím málo zpráv je o diméru inhibinu A. Ve II trimestru by jeho sérová hladina u matky s plodem postiženým trizomií 21 měla být zvýšena. Využití tohoto markeru by mělo zvýšit detekční účinnost screeningu na 75%.

Dodatečně se zjistilo, že v praxi je provádění biochemického screeningu velkým problémem. Vedle již zmíněných technických podmínek, které musí být dodrženy, aby bylo dosaženo hodnotitelných výsledků, je test velkou psychickou zátěží pro těhotné. Tento aspekt byl při zavádění biochemického screeningu podceněn. Těhotná většinou buď není seznámena s podstatou testu nebo jeho smysl nechápe. Lékař často zaměňuje výsledek testu diagnostického, který přímo ukazuje na přítomnost choroby, s výsledkem testu screeningového, který pomáhá jen vyčlenit skupinu, v tomto případě žen, s vyšším risikem postižení plodu.

Defekty neurální trubice a stěny břišní

Současně s diagnostikou aneuploidií lze biochemického screeningu využít k detekci defektů neurální trubice (NTD) a stěny břišní (AWD). Mateřský sérový screening mezi 16-18. týdnem gravidity může dosáhnout sensitivity až 83%, specifity až 98%, ale pouze za předpokladu, že je součástí dobře organisovaného programu. Vzhledem k současné kvalitě ultrazvukových přístrojů by se mohl zdát AFP-screening již zbytečným. V praxi je však situace taková, že většina gynekologů nemá dostatečně kvalitní přístroje a dostatek zkušeností ke spolehlivé detekci NTD a AWD. Biochemický screening je proto pojistkou pro ty případy, kdy ultrazvuková diagnostika selže.

Efekt screeningu na incidenci defektů neurální trubice a stěny břišní závisí na tom, zda jsou detekované plody skutečně potraceny. AFP screening v mateřském séru je doporučen u žen s nízkým risikem pouze pokud je součástí screeningového programu, jehož součástí jsou všechny navazující diagnostické služby (specialisované ultrazvukové vyšetření, genetické poradenství). ®eny se zvýšeným risikem postižení plodu by měly vyhledat genetickou konsultaci ještě před plánovaným otěhotněním. Považuje se za prokázané, že prekoncepční suplementace kyselinou listovou snižuje incidenci defektů neurální trubice u těhotenství s nízkým risikem o 40-60%. Všechny ženy v reprodukčním věku by měly zvýšit příjem kyseliny listové na 0.4 mg/den počínaje 1 měsícem před plánovaným početím a konče začátkem druhého trimestru.

Dříve než je těhotné odebrána krev na biochemický screening, měla by být srozumitelně seznámena se smyslem vyšetření. A protože test je positivní v 5-7% případů, není zanedbatelné, že při špatné informovanosti těhotné může dojít k iatrogenně vyvolanému psychickému stresu z obav o normální průběh těhotenství. I přes tyto nedostatky je biochemický screening aneuploidií zatím nenahraditelnou alternativou pro ženy mladší 35 let a je nepostradatelný v detekci defektů neurální trubice a stěny břišní.

Biochemický screening v I. trimestru

Nedostatkem biochemického screeningu ve II. trimestru je také to, že jeho výsledky jsou k disposici až v poměrně pokročilých fázích těhotenství a případné ukončení gravidity je pro těhotnou velkou zátěží. Několik posledních let je věnováno intensivnímu hledání dalších markerů, které by již v I. trimestru umožnily detekci těhotenství postižených aneuploidií, resp. defekty neurální trubice a stěny břišní.

Nejslibnější se zdá být mateřský sérový těhotenský placentární protein- A (MS-PAPP-A- maternal serum Pregnancy-associated plasma protein A), stanovený v I. trimestru gravidity. Tento velký glykoprotein je produkován převážně trofoblastem během těhotenství a uvolňován do mateřské cirkulace. Jeho biologická funkce není dosud známa. U plodů s Downovým syndromem je hladina PAPP-A před 14. týdnem gravidity snížena. Dalšími potencionálními biochemickými markery použitelnými již v prvém trimestru se zdají být volná b podjednotka hCG, močový beta core hCG (metabolický produkt hCG). Zvýšení močového beta core hCG > 2 MOM může také provázet fetální aneuploidie. Nejlepších výsledků se dosahuje kombinací jednotlivých metod.

Ultrazvukové markery chromozomálních aberací

Většina plodů s chromozomálními abnormalitami má vnější nebo vnitřní morfologické změny, které lze rozpoznat při cíleném ultrazvukovém vyšetření. Tyto změny mohou být buď vysloveně patologické (srdeční vada, omfalocele), nebo se jedná o markery, odchylky, provázející určitou chromozomální aberaci (oligohydramnion, šíjové ztluštění)(Tabulka 2, Tabulka 6)

Ve studii 2086 plodů, u kterých byl stanoven prenatálně karyotyp pro přítomnost ultrazvukových markerů anebo růstové retardace byly zjištěny chromozomální změny ve 301 případech (14%). Ultrazvukové markery vedly k diagnose trizomie 18 ve spojení s hlavou tvaru jahody, cystami chorioideálního plexu, rozštěpem rtu, mikrognatií, srdečními defekty, exomphalem, malformacemi rukou a nohou a růstovou retardací. Druhá nejčastější se vyskytla trizomie 21, provázená edémem šíje, macroglosií, atriventrikulárním septálním defektem, mírnou hydronefrosou, a klinodaktilií. Třetí nejčastější se vyskytla triploidie provázená časným rozvojem těžké asymetrické růstové retardace, ventrikulomegalie, syndaktilie a vzácně molárně změněné placenty. Turnerův syndrom byl provázen šíjovým cystickým hygromem, generalisovaným edémem, brachycefalií a srdečními defekty. Trizomie 13 byla provázena holoprosencefalií, rozštěpem rtu, srdečními vadami, hydronefrosou, polydaktilií, překrývajícími se prsty a pedes equinovares.
 

Tabulka 2 Biochemický screening trizomie 21 v I.trimestru gravidity

Kombinace:

Hladina PAPP-A (î ) (pregnancy associated plasma protein A)

Mateřský věk

Hladina volné b podjednotky hCG (i )

= sensitivita 79% v 8-12. týdnu gestace

K nověji studovaným markerům patří měření cysterny magny, frontothalamického rozměru, zjištění "hlavy ve tvaru jahody" (oploštění occiputu a zúžení frontální partie hlavy dobře patrné v suboccipitobregmatickém pohledu), zvýšené echogenity střevního obsahu, zkrácení humeru a délky ucha při trizomii. Poslední jmenovaný marker, délka ucha plodu, při poměru naměřeném ku očekávanému <0.8 má 75% sensitivitu, 98% specifitu, při 8.5% positivní prediktivní hodnotě v neselektované populaci. Obecně je nutno se na markery dívat s nadhledem, ale při vyjádření podezření z aneuploidie je vždy na místě karyotypisace .

U jednotlivých markerů jsou často protichůdné zprávy, jako například u cysty chorioidálního plexu. Ta se vyskytuje u 2,5% těhotenství ve druhém trimestru a většinou spontánně mizí. Zvýšený výskyt cysty chorioideálního plexu je dokumentován u trizomie 18. V souvislosti s detekcí jednoho dítěte s trizomií 18, které přežije pět měsíců, dojde k potratu 25 zcela normálních plodů jako důsledek 1% risika amniocentézy. Detekce trizomie 18 je z tohoto pohledu rozporuplná.

Ultrazvukové markery aneuploidií v I.trimestru

Přítomnost fetální šíjové translucence v I. trimestru je spojena s více jak desetinásobnou pravděpodobností chromozomální aberace, risiko výskytu chromozomální aberace stoupá se zvětšováním translucence . Dle Nicolaidese a spol. šíjové ztluštění více nebo rovno 3 mm bylo zjištěno u 86% trizomických a u 4.5% chromozomálně normálních plodů. (Tabulka 3) Při 5% falešné positivitě se předpokládá 85% detekční účinnost, což je více než při standardním biochemickém screeningu ve II. trimestru. Brambatti a spol. uvádí, že kombinace sníženého mateřského sérového PAPP-A, mateřského věku a zvýšeného free beta hCG dosahuje detekční účinnosti 78.9% (64.9-92.8) těhotenství s aneuploidií mezi 8-12.týdnem . (Tabulka 2)
 

Tabulka 3 Ultrazvukový screening chromozomálních aberací v I.trimestru gravidity

šíjové ztluštění >nebo= 3 mm u trizomie 21 (sensitivita 75%, falešná positivita < 5%)

- vyžaduje zkušeného a zaškoleného ultrasonografistu, velmi dobré technické vybavení (vaginální sondu)

Kritické hlasy ke screeningu v I. trimestru v neselektované populaci varují před opuštěním standardních technik ve II. trimestru, jejichž účinnost a problematika je v současnosti dobře propracovaná. Ve studii 1127 těhotných mezi 8-13. týdnem mělo šíjové ztluštění více nebo rovno 3 mm sedm plodů (6%). Jen dva z nich měly abnormální karyotyp (jeden trizomii 21, jeden trizomii 18). V této skupině bylo diagnostikováno celkem pět abnormálních karyotypů amniocentézou ve II. trimestru: 3 trizomie 21, 2 trizomie 18), vždy u matek se zvýšeným věkovým risikem (> nebo = 39 let).

V roce 1993 se v ČR narodilo 91 dětí s Downovým syndromem. Kdyby neexistovala prenatální diagnostika, narodilo by se jich o 47 více. Záleží na rozhodnutí každé těhotné, zda podstoupí doporučované prenatální diagnostické vyšetření. My můžeme nabídnout provedení prenatální diagnostiky všem ženám se zvýšeným risikem postižení plodu, vyjádřeným a» již na základě anamnesy, věkového, biochemického či ultrazvukového screeningu. Narození dítěte postiženého těžkou mentální retardací je nesdělitelnou zkušeností v životě rodiny, která se s nepřízní osudu vyrovnává jen velmi obtížně. Děti, které jsou vychovávány doma ve spolupráci se specialisovanými centry, mají lepší naději na úspěšnou integraci. Horší prognózu mají trizomici vychovávaní od narození v ústavech. Komplexní péče o trizomiky po porodu a pomoc jejich rodičům ve zvládnutí nelehké situace se sice zlepšuje, vyžaduje však větší míru tolerance a pochopení jak v postižených rodinách, tak i ve společnosti. Vzorem nám může být stav integrace trizomiků v evropských západních zemích. Nelze očekávat, že v blízké budoucnosti se podaří zcela vyřešit primární prevenci Downovy choroby, takže vedle sebeúspěšnější prenatální diagnostiky bude stát i stejně důležitá adekvátní péče o narozené trizomiky. (Tabulka 4)

Tabulka 4 Klinická charakteristika hlavních autosomálních trizomií (dle Drugana)
 

	Trizomie 21	Trizomie 18	Trizomie 13
Incidence	1/660	1/3500	1/5000
CNS	hypotonie, mentální retardace, chabý Moorův reflex	hypertonie, mentální retardace	holoprosencefalie, mentální retardace, křeče, hluchota
Craniofaciální	Brachycefalie, mikrocefalie,	mikrognacie,malformované nízko nasedající uši	mikrocefalie,rozštěp rtu a patra, abnormální helixy
Ruce	Krátké metakarpy, falangy, “opičí rýha”	překřížené prsty, klinodaktylie	polydaktilie, campodaktilie, “opičí rýha”
Noha	plantární rýha	pedes equinovares, chodidlo tvaru “houpacího křesla”	chodidlo tvaru “houpacího křesla”
Srdeční vady	40% (VSD, PDA, společné atrium,ASD)	>50% (VSD, ASD, PDA, krátké sternum)	80% (VSD, PDA, ASD, dextroposice)
Genitál	Hypogonadismus	Cryptorchismus	Cryptorchismus, uterus bicornis
Ostatní	duodenální atresie, T-E fistula, Fallotova tetráda	Hernie, omphalocele, renální anomalie, jedna umbilikální artérie	Hernie, ledvina -podkovovitá, polycystická, ektopická,
Ztráty in utero	30%	50-70%	50-70%
Roční přežívání		10%	18%
Průměrná délka života	30-50 let	0	0

Tabulka 5 Ultrazvukové markery chromozomálních aberací
 

Marker	Stáří těhotenství v době záchytu (týden)
Brachycefalie		23	(17 - 38)
Hlava tvaru jahody		24	(16 - 39)
Mikrocefalie		22	(18 - 37)
Ventriculomegalie		23	(16 - 38)
Holoprosencefalie		22	(17 - 36)
Cysta chorioideálního plexu		21	(16 - 38)
Cysta fossae poster.		22	(16 - 38)
Rozštěp rtu		22	(17 - 37)
Mikrognatia		23	(17 - 37)
Makroglosia		24	(22 - 37)
©íjový edém		21	(16 - 38)
Cystický hygrom		19	(16 - 35)
Hydrops		26	(16 - 39)
Diafragmatická hernie		21	(17 - 38)
Srdeční vady		23	(17 - 39)
Exomfalos		21	(16 - 39)
Duodenální atresie		32	(22 - 36)
Esofageální atresie		27	(20 - 37)
Vady ledvin		22	(16 - 40)
Vady končetin		23	(16 - 40)
Růstová retardace		28	(17 - 39)

Literatura

Aitken, D. A.,Wallace, E. M., Crossley, J. A., Swanston, I. A., van Pareren, Y., van Maarle, M., Groome, N. P., Macri, J. N., Connor, J. M. (1996) Dimeric inhibin A as a marker for Down's syndrome in early pregnancy. N. Engl. J. Med. 334, s.1231-1236

Awwad, J. T., G. B. Azar, K. S. Karam & K. H. Nicolaides (1994) Ear length: a potential sonographic marker for Down syndrome. Int J Gynaecol Obstet, 44, s. 233-8

Bahado-Singh R., O., Wysse, L., Dorr, M., A. et al.: Fetuses with Down syndrome have dysproportionately shortened frontal lobe dimensions on ultrasonographic examination. Am. J. Obstet. Gynecol. 167, 1992, s. 1009-1014

Bartels, I. , Caesar J., Sancken.U. (1994) Prenatal detection of X-linked ichthyosis by maternal serum screening for Down syndrome. Prenat Diagn14, s. 227-229

Bersinger, N. A., Zakher, A., Huber, U., Pescia, G., Schneider, H.(1995) A sensitive enzyme immunoassay for pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A): a possible first trimester method of screening for Down syndrome and other trisomies. Arch Gynecol Obstet 256, s.185-192

Bewley, S., L. J. Roberts, A. M. Mackinson & C. H. Rodeck (1995) First trimester fetal nuchal translucency: problems with screening thegeneral population. 2. Br J Obstet Gynaecol 102 s. 386-388

Bogart, M.H., Pandian, M., R., Jones, O., W.: Abnormal maternal serum chorionic gonadotropin levels in pregnancies with chromosome abnormalities. Prenat. Diagn. 7, 1987, 623-630

Brambati, B. Tului, L. Bonacchi, I., K. Shrimanker, Y. Suzuki & J. G. Grudzinskas(1994) Serum PAPP-A and free beta-hCG are first-trimester screening markers for Down syndrome. Prenat Diagn 14: 1043-1047

Brambattt, B., Tului, L., Bonacchi I., Shrimanker, K., Suzuku, Y., Grudzinskas, JG (1994) Serum PAPP-A and free beta core HCG are first trimester screening markers for down Syndrome. Prenat Diagn 14,11, 1043-7

Canick, J. A., L. H. Kellner, D. N. Saller, G. E. Palomaki, R. P. Walker & Osathanondh, R. (1995) Second-trimester levels of maternal urinary gonadotropin peptide in Down syndrome pregnancy. Prenat Diagn 15: 739-744

Canick, J., A., Knight, G., J., Palomaki, G., E. et al.: Low second trimester maternal serum unconjugated oestriol in pregnancies with Down s syndrom. Br.J. Obstet. Gynecol. 95, 1988, s. 330- 333

Cuckle, H., Lilford, R., J.: Pregnancy associated plasma protein A in Down s syndrom. ( letter). BMJ 305, 1992, s. 425

Donnenfeld A. E. (1995) Prenatal sonographic detection of isolated fetal choroid plexus cysts: should we screen for trisomy 18? J Med Screen 2 s. 18-21

Hecher, K., Snijders, R., Nicolaides, K.: Screening for fetal chromosomal abnormalities by maternal serum viochemistry and ultrasound examination of fetal morphology, Curr Opin Obstet Gynecol, 5,1993, 170-178

Macintosh, M. C., B. Brambati, T. Chard & J. G. Grudzinskas(1995) Crown-rump length in aneuploid fetuses: implications for first-trimester biochemical screening for aneuploidies. Prenat Diagn 15 s. 691-694

Merkatz, I.,R., Nitowsky, H., M., Macri, J.,N., Johnson, W., E.: An association between low maternal serum alfa-fetoprotein and fetal chromosomal abnormalities. Am. J. Obstet. Gynecol. 148, 1984, s. 886- 894

Nicolaides, K. H., M. L. Brizot & R. J. Snijders(1994) Fetal nuchal translucency: ultrasound screening for fetal trisomy in the first tri-mester of pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 101, s.782-6

Nicolaides, K., H., Azarge, G., Byrne, D. et al.: Fetal nuchal translucency: ultrasound screening for chromosomal defects in first tri-mester of pregnancy. BMJ 304, 1992, s. 867- 869.

Nicolaides, K., H., Salvesen, D., Snijders, R., J., M. et al.: Strawberry - shaped skull in fetal trisomy 18. Fetal. Diagn. Ther. 7, 1992, s. 132- 137

Nicolaides, K., H., Snijders, R., J., M., Gosden, R., J., M. et al.: Ultrasonographically detectable markers of fetal chromosmal abnorma-lities. Lancet, 340, 1992, s. 704 - 707

Nicolaides, K., H., Snijders, R., J., M., Gosden, R., J., M. et al.: Ultrasonographically detectable markers of fetal chromosmal abnorma-lities. Lancet, 340, 1992, s. 704 - 707

Nyberg, D., A., Mahony, B., S., Hegge, F., N. et al.: Enlarged cisterna magna and the Dandy-Walker malformation: factors associated with chromosome abnormalities. Obstet. Gynecol. 77, 1991, s. 436- 442

Palomaki, G.E., Haddow, J.E., Knight et al. (1995) Risk-based prenatal screening for trisomy 18 using alpha-fetoprotein, unconjugated oestriol and human chorionic gonadotropin. Prenat Diagn 15, s. 713-723

Pandya, P. P., R. J. Snijders, S. P. Johnson, M. De Lourdes Brizot & K. H. Nicolaides(1995) Screening for fetal trisomies by maternal age and fetal nuchal translucency thickness at 10 to 14 weeks of gestation. Br J Obstet Gynaecol 102, s.957-962

Pařízek, A., Calda P.: Alfafetoprotein a diagnostika vrozených vývojových vad, Gynekolog, 1993, č. 2, s 60-63

Periodic health examination, 1994 update (1994) 3. Primary and secondary

prevention of neural tube defects. Canadian Task Force on the Periodic Health Examination Can Med Assoc J 151,s. 159-166

Rotmensch, S., Luo, J., S., Liberati, M. et al.: Fetal humeral lentgh to detect Down syndrome. Am. J. Obstet. Gynecol. 166, 1992, s. 1330- 1334

Scioscia, A., L., Pretorius, D., H., Budorick, N., E. et al.: Second trimester echogenic bowel and chromosomal abnormalities. Am. J. Obstet. Gynecol. 167, 1992, s. 889- 894.

Spencer, K., Macri, J., N.: Early detection of Downs s syndrome using free beta human choriogonadotropin. An. Clin. Biochem. 29, 1992, s. 349- 350

Spencer,K, Mallard, A. S., Coombes, E. J., Macri, J. N. (1993) Prenatal screening for trisomy 18 with free beta human chorionic gona-dotrophin as a marker. BMJ 307, s. 1455-8

Wald, N., J., Cuckle, H., S., Densem, J., W. et al.: Maternal screening for Down syndrome in early pregnancy. BMJ 297, 1988, s. 883- 887

Wald, N., J., Kennard, A., Densem, W., J.: Antenatal maternal serum screening for Down s syndrome: Results of a demonstration project. BMJ 305, 1992, s. 391-394

Wald, N., J., Kennard, A.: Prenatal biochemical screening for Down syndrome and neural tube defects. Cur.Opin. Obstet. Gynecol. 4, 1992, s. 302-397

Wald, N., Stone, R., Cuckle, H., S. et al.: First trimester concentrations of pregnancy associated plasma protein A and placental protein 14 in Down´s syndrome. BMJ 305, 1992, s. 28

Youings, S., Gregson, N., Jones, P.: The efficacy of maternal agae for screening for Down s syndrome in Wessex. Prenat. Diagn. 11, 1991, s. 419- 425