Prevence, diagnostika a léčba erytrocytární alloimunizace v těhotenství
Moderní gynekologie a
porodnictví, vol. 7, číslo 2, únor 1998
Prevence,
diagnostika a léčba erytrocytární alloimunizace v těhotenství
Zdeněk
Žižka, Pavel Calda
V oblasti tzv. alloimunních onemocnění
se podařilo nejen zlepšit diagnostiku a léčbu, ale zejména vytvořit systém
prevence, který vedl téměř k vymizení jádrového ikteru z perinatální mediciny.
Na příkladu alloimunizace lze dokumentovat, jak se během několika dekád
podařilo nalézt příčinu, ale i způsob prevence a léčby onemocnění.
ALLOIMUNNÍ
PERINATÁLNÍ ANÉMIE
Alloimunní anémie plodu a novorozence
jsou způsobeny destruktivními mateřskými protilátkami. Protilátky vznikají
jako reakce mateřského imunitního systému na kontakt s antigeny červených
krvinek plodu, po prostupu placentou pokrývají červené krvinky plodu a
způsobují extravaskulární hemolysu.
Dědičnost
krevních skupin
Rh
faktor
Membrána lidské červené krvinky je
velice komplikovaná struktura tvořená komplexními proteiny, které jsou
specifickými geneticky determinovanými antigeny pro celou buněčnou linii
erytrocytů (platí pro Rh faktor). Rh antigen je tvořen molekulou lipoproteinu
o přibližné molekulární hmotnosti 30000 kilodaltonů. Tento protein je typický
pro červené krvinky, ale lze ho detekovat i na povrchu buněk trofoblastu.
Přesná funkce povrchových proteinů (včetně Rh proteinu) není známa. Při
jejich absenci (vzácný genetický defekt) je zvýšená fragilita erytrocytů
a tedy častější hemolýza. Povrchové proteiny pro Rh krevní skupinu jsou
vrozené jako komplex 3 komponent (C, c, D, d?, E a e antigeny). Přítomnost
D antigenu podmiňuje tzv. Rh positivitu krve. Incidence Rh D pozitivity
je velice variabilní u různých etnických skupin. Například Číňané a Japonci
jsou prakticky 100% Rh pozitivní. V Evropě je výskyt Rh pozitivity průměrně
85%. Dědičnost D antigenu je komplikovanější, než by odpovídalo prostému
Mendelovskému typu dědičnosti. Přítomnost D antigenu je většinou provázena
současně přítomností e antigenu (80% Rh positivních fenotypů) a C antigenu
(68% Rh positivních fenotypů). Rh pozitivní otec dítěte může být homozygot
nebo heterozygot pro D alelu. Známe-li antigenní kombinaci otcovského fenotypu,
můžeme s vysokou pravděpodobností určit zda otec je homozygot nebo heterozygot
pro Rh. Tato možnost má význam pro genetické poradenství a také pro strategii
sledování těhotenství s rizikem alloimunizace. Asi v 0,6% případů není
exprese Rh positivity zcela jasně vyjádřena a je možno hovořit o určitém
nižším “stupni” Rh pozitivity. V praxi to znamená, že např. matka může
být laboratorně označena za Rh pozitivní, ale přesto může být sensibilizována
a tvořit protilátky proti Rh pozitivním erytrocytům plodu. Vzácně potom
může vzniknout hemolytická nemoc plodu i závažného stupně. Z ostatních
komponent Rh krevní skupiny mají největší význam antigeny C a E. Zvláště
varianta Cw je odpovědná za největší počet non-D Rh alloimunizací.
Ostatní
antigeny červených krvinek (tzv. atypické antigeny)
Antigeny Rh skupiny nazýváme typickými
a všechny ostatní s výjimkou systému AB0 atypickými. Nejčastější příčinou
hemolytické nemoci plodu a novorozence v této skupině antigenů je anti-Kell
alloimunizace. K imunizaci nejčastěji dochází po transfuzi Kell-pozitivní
krve Kell-negativní ženě. Odpověď plodu na rozvoj onemocnění se hůře předvídá
než při alloimunizaci v systému Rh. Může dojít i k těžké hemolytické nemoci
plodu.
Krevní
skupiny systému AB0
Lipoproteiny určující krevní skupiny
systému AB0 nejsou omezené pouze na membrány erytrocytů, které je absorbují
až v průběhu svého vývoje. Biologická funkce těchto antigenů není zcela
známa. Inkompatibilita v systému AB0 je přítomna ve 30% všech gravidit.
Hemolýza jako následek této inkompatibility je vždy nižšího stupně a prakticky
nikdy nevede ke klinicky závažné anémii plodu. Plod je schopen tuto hemolýzu
kompenzovat bez nutnosti rozvoje extramedulární erytropoezy. Bilirubin
ve fetální krvi není zvýšen díky účinnému vylučování placentou. Jiná situace
nastane po oddělení fetomaternálního spojení po porodu při perzistujících
protilátkách v oběhu plodu. Hemolýza s následnou hyperbilirubinémií může
dosáhnout nebezpečného stupně hlavně u nezralých novorozenců. AB0 inkompatibilita
může částečně chránit Rh negativní matku před senzibilizací Rh pozitivními
erytrocyty plodu. Riziko senzibilizace při současné AB0 inkompatibilitě
je asi v 1,5% oproti 16% bez této inkompatibility.
Ochranný efekt platí pro inkompatibilitu ve skupině Rh a nikoli při atypických
antigenech, kdy k senzibilizaci dochází inkompatibilní transfuzí krve.
V poslední řadě inkompatibilita v systému AB0 může ztížit detekci fetálních
erytrocytů v mateřském oběhu.
Mateřská
imunizace antigeny fetálních červených krvinek
Exposice
cizím erytrocytárním antigenům
Imunitní systém matky může příjít do
kontaktu s cizími antigeny červených krvinek různými způsoby. (Tabulka
1)
Tabulka
1 Mechanismus imunizace matky antigeny červených krvinek |
Fetomaternální
transport antigenu (nejčastější) |
Transplacentární
hemoragie, spontánní (antepartální, intrapartální) nebo při invazivním
výkonu |
Maternofetální
transport antigenu během porodu |
Tzv. teorie
“syndromu babičky”. Příčina neúspěšné imunoprofylaxe, vysvětlení pro imunizaci
u primigravidy. |
Nekompatibilní
transfuze krve matce |
Hlavní důvod
imunizace anti-Kell. Také příčina tvorby ostatních nepravidelných protilátek. |
Přenos krve
injekční stříkačkou u narkomanů |
Imunizace dlohoudobými
malými dávkami antigenu, velmi těžká. |
Expozice
fetálním antigenům
Relativní nedokonalost placentární
bariéry byla prokázána cytoflowmetrickými studiemi. Do mateřského oběhu
fyziologicky a většinou bez klinického významu přecházejí různě velká množství
proteinů (alfafetoprotein) a buněk (erytrocyty, lymfocyty, trofoblasty).
Průkaz
fetálních erytrocytů v mateřské cirkulaci: Kleihauer-Betke a Singerův test
Průkaz fetálních erytrocytů v mateřské
cirkulaci je možno provádět poměrně jednoduše dvěma způsoby. Oba jsou založeny
na rozdílném chování fetálního (HbF) a “dospělého” (HbA) hemoglobinu v
roztocích kyselin a zásad. HbF je relativně stabilnější než HbA a denaturace
probíhá pomaleji.
Singerův test, kolorimetrický kvalitativní
test, je méně přesný a je založen na změně barvy v závislosti na obsahu
HbF a HbA. Vzorek krve, cca 1ml se smísí s 10 ml alkalického roztoku hydroxidu
sodného a během 1 minuty se sleduje změna barvy. Vzorek fetální krve z
punkce pupečníku za předpokladu, že se skutečně jedná o čistě fetální krev,
zůstane červený, nezměnění barvu, protože HbF je odolný denaturaci. Naopak
mateřská krev bez příměsi krve fetální během jedné minuty zhnědne, protože
dojde k rychlé denaturaci HbA. Singerův test je možno použít jako orientační
test při punkci pupečníku, když potřebujeme rychle a jednoduše potvrdit,
že se jedná o fetální krev, ale k průkazu fetálních erytrocytů v mateřské
cirkulaci se nehodí.
Kleihauer-Betke test umožňuje kvantitativní
stanovení přítomnosti fetálních erytrocytů (hemoglobinu) v mateřské krvi.
Při pH 3-3.5 dochází k denaturaci mateřského hemoglobinu a z červených
krvinek zůstane jen stroma, které se ve světelném mikroskopu zobrazuje
jako “obláčky” (ghost cells). Fetální erytrocyty zůstávají nezměněny. Tímto
způsobem lze detekovat příměs 0.01 ml fetální krve v celkovém objemu mateřské
krve (8 litrů). Tímto testem lze také odhadnout objem fetomaternální transfuze.
Provádíme-li test opakovaně, a je-li matka kompatiblní s plodem v systému
AB0, můžeme odhadnout i zda se jednalo o jednorázové krvácení nebo zda
krvácení pokračuje.
Tabulka 2 Výskyt
fetomaternální transfuze (FMT) v graviditě |
|
Frekvence % |
Objem FMT |
Porod |
50 |
1-350 |
Antepartum |
20-30 |
|
I.trimestr |
5-8 |
1-5 |
II.trimmestr |
14-18 |
1-25 |
III.trimestr |
25-30 |
1-350 |
Spontánně |
75-80 |
1-350 |
Fetomaternální transplacentální krvácení
lze za fysiologických poměrů prokázat v 75% všech gravidit. Objem fetální
krve, které přestoupí do mateřského oběhu je asi v 50% velmi malé, vzácně
překročí hranici 0.1 ml. FMT větší než 5 ml se týká méně než 1% gravidit,
nad 30 ml méně než 0.25%. V prvním trimestru lze prokázat spontánní FMT
u 3%, ve druhém trimestru u 15% a ve třetím trimestru u 45% těhotných.
Chronická FMT nebo masivní jednorázová krevní ztráta plodu vede k fetální
anémii a stejným adaptačním mechanismům jako při hemolytické anémii. V
každém případě nevysvětlitelného hydropsu plodu, perzistující nevysvětlitelné
tachykardie či zamlklého potratu ve druhé polovině gravidity je indikováno
vyšetření mateřské krve dle Kleihauer Betke. Problémem zůstává odlišení
jednorázové hemoragie od chronické. Proto je vhodné provádět opakovaná
vyšetření a sledovat trend. Ve většině případů se nenaleznou známky svědčící
pro progredující krvácení. Naneštěstí ne všechny hematologické laboratoře
mají toto vyšetření ve spektru svých stanovení.
Riziko FMT je největší v souvislosti
s jakýmkoliv placentárním traumatem. Může to být spontánní (abrupce, preeklampsie,
ektopická gravidita, spontánní potrat, porod) či arteficiální (zevní obrat,
císařský řez, manuální vybavení lůžka). Při všech invazivních prenatálně
diagnostických úkonech může dojít k FMT, zejména, pokud se postupuje transplacentárně
(amniocentéza, biopsie choria, punkce pupečníku).
U jednorázového většího krvácení (>15%
fetoplacentárního objemu krve) či při průkazu chronické FMT je indikováno
pravidelné ultrazvukové vyšetření (stav plodu, hepatomegalie, splenomegalie,
zvětšené srdce). Lékem volby je intraumbilikální transfuze, či předčasné
ukončení gravidity s ohledem na gestační stáří plodu.
Vedle FMT je nutno zmínit také maternofetální
transfuzi. Ta se vyskytuje vzácně, ale může vážně ohrozit plod. Při přestupu
většího objemu mateřské krve má plod polycytemii a může být hydropický.
Mateřská
exposice in utero (tzv. “syndrom babičky”)
Je možné, aby díky maternofetální transfuzi
došlo intrauterině, ale spíše až peripartálně k přenosu erytrocytárních
antigenů na plod. Je-li plod Rh negativní a matka Rh positivní, může tak
dojít k imunizaci a k paměťové reakci. Tvorba protilátek může být postupem
času tak nízká, že se ji nepodaří obvyklými screeningovými metodami prokázat.
Po otěhotnění takto imunizované ženy může dojít již v první graviditě k
tvorbě protilátek.
Postnatální
expozice antigenům dospělé krve
Možným zdrojem imunizace ženy ve fertilním
věku je léčebná transfuze. Většinou je krev k transfuzi typizována pro
Rh a AB0 systém, ale nikoliv pro méně obvyklé krvinkové antigeny. Přibližně
1% pacientek, které dostaly krevní transfuzi si vytvoří nepravidelné protilátky.
S iatrogenní imunizací v systému Rh bychom se neměli setkat, ale lze předpokládat,
že asi 5% případů imunizace v graviditě je způsobeno atypickými antigeny
(typické pro Kell antigen).
Poměrně novým, ale o to závažnějším
problémem je alloimunizace u narkomanů, kteří si předávají jehly kontaminované
krví. Protože se jedná o chronickou stimulaci imunitního systému, hladina
protilátek může dosahovat vysokých hodnot. Alloimunizace se samozřejmě
může týkat i nepravidelných protilátek.
Mechanismus
rozvoje imunitní odpovědi
Když se cizí antigen (např. D antigen)
dostane do mateřského oběhu je okamžitě likvidován makrofágy. Tyto buňky
po identifikaci antigenu začnou produkovat specifické protilátky dle jeho
charakteristiky. Některé s prekurzorů plazmatických buněk jsou exponovány
antigenu a transformovány v paměťové buňky. Vzhledem k dlouhé době života
plazmatických buněk je tak zajištěna permanentní imunologická paměť pro
cizí antigen. Po následné expozici antigenu o mnoho let později je paměť
oživena, linie plazmatických buněk proliferuje a produkuje humorální protilátky.
Primární
imunitní odpověd
Po primární antigenní expozici je iniciální
protilátkou imunoglobin třídy IgM. Tato odpověď je relativně pomalá (několik
týdnů) oproti odpovědi sekundární. Současně dochází k produkci protilátek
IgG procházejících transplacentárně. Hladina těchto protilátek je ovšem
nízká a nezpůsobuje významnou hemolýzu krve plodu v rámci primární imunitní
odpovědi. Tato odpověď může být zjištěna detekcí IgM protilátky a následně
detekcí nízkých hladin IgG. Absence cirkulujících protilátek ovšem neznamená,
že pacientka není senzibilizována. V průběhu času může produkce (hlavně
IgG) klesat k neměřitelným hodnotám při přetrvávající linii paměťových
buněk. Ne u všech pacientů po první expozici antigenu se rozvine primární
imunitní odpověď. Někdy se rozvine až po masivní antigenní stimulaci nebo
po opakované stimulaci malými dávkami. Asi u třetiny matek exponovaných
anti-D antigenu nedojde k rozvoji primární imunitní odpovědi.
Sekundární
(anamnestická) imunitní odpověď
Odpověď senzibilizovaného pacienta
na opakovaný kontakt s antigenem je rychlá a dramatická. Pro sekundární
odpověď je typické zvýšení IgG při prakticky nezměněné produkci IgM protilátek.
Zvýšení IgG koreluje s antigenní zátěží a zároveň s frekvencí opakované
antigenní stimulace. Postupně se mění také afinita protilátky k antigenu
a tedy její účinnost - zvyšuje se efekt na erytrocyty plodu. Rozdílná účinnost
protilátky může vysvětlit různou tíži hemolytické nemoci u pacientek se
stejnou hladinou IgG, a také jiný průběh u stejné pacientky v různých graviditách.
Větší odstup mezi graviditami (opakované antigenní stimulaci) znamená též
zvýšení účinnosti protilátky a předpoklad těžšího průběhu hemolytické nemoci.
Není korelace mezi absolutní hladinou protilátky a tíží onemocnění. I při
nízkém titru anti-D (např. 1/16) může být přítomna významná hemolýza u
plodu a naopak. Titr protilátek u matky lze dobře použít pouze jako marker
rizika ohrožení těhotenství alloimunizací. Imunologická paměť je velmi
dlouhá a bezpečně přetrvává po celé reprodukční období ženy.
Významnější než prostá absolutní hodnota
je stanovení dynamiky růstu titru protilátek, která umožňuje provést predikci
rozvoje hemolytické nemoci plodu (platí pro anti-D). Toto neplatí pro ostatní
antigeny. Např. při alloimunizaci antigenem E je významné zvýšení titru
protilátek při minimální nebo žádné odpovědi plodu. Oproti této situaci
při alloimunizaci Kell antigenem se někdy rozvíjí závažná hemolytická nemoci
již při nízkém titru (třeba již 1/8).
Prevence
alloimunizace
Principy
Fetální medicina se až na výjimky zabývá
diagnostikou a léčbou. Touto výjimkou je prevence Rh alloimunizace.
Imunní profylaxe vychází z předpokladu, že za přítomnosti specifické IgG
protilátky je blokována schopnost imunitní odpovědi na cizorodý antigen.
Mechanismus imunitní odpovědi je komplexní.
Nezbytné množství podané protilátky, které zabrání imunitní odpovědi u
pacienta se odhaduje na 20 m g Rh IgG na 1 ml Rh pozitivních červených
krvinek. Protože k zabránění imunizace dojde dávkami IgG, které by stačily
k obsazení pouhých 10% antigenních receptorů na červených krvinkách, mechanismus
imunoprofylaxe nemůže spočívat na pouhém obsazení receptorových míst nadbytkem
protilátky. Pravděpodobně se jedná o o výsledek stimulace supresorovách
T buněk, které zabrání B buňkám odpovědět na přítomnost D-antigenu.
Tabulka
3 Podmínky profylaktického podávání anti-D globulinu |
1. Známý imunní stav matky |
2. Hladina anti-D protilátek
musí být nedetekovatelná |
3. Žena musí být buď těhotná
nebo maximálně 14 dnů po porodu (optimálně do 72 hodin po porodu) |
4. Dávka imunního globulinu
musí být dostatečná a podána včas |
5. Novorozenec musí být
Rh positivní. (Antenatální profylaxe je indikována při neznalosti fetálního
Rh. Pokud není pochyb o otcovství a ten je Rh negativní, lze plod považovat
za Rh negativní a od profylaxe upustit) |
Efektivita anti D profylaxe je závislá
na několika podmínkách. Jejich výčet udává Tabulka 3.
Nesmí být přítomny protilátky.
Pokud se nepodaří prokázat protilátky neznamená to, že pacientka nebyla
senzibilizována. V případě dlouhého intervalu od expozice antigenu (např.
tzv. syndrom babičky), nebo jedná-li se o jedince se slabou imunitní odpovědí,
se nemusí podařit hladinu protilátek detekovat. Tyto pacientky však nebudou
mít prospěch z profylaxe anti-D a v praxi budou považovány za neúspěšnou
prevenci.
Imunoglobulin musí být podán včas.
Anti-D globulin musí být podán dříve než imunitní systém pacientky zpracuje
informaci o cizím antigenu a než dojde k primární imunitní odpovědi. Profylaxi
je nejlépe provádět ještě před nebo nejpozději do 48 hodin po průniku cizího
antigenu. Čím je delší interval mezi expozicí antigenu a podáním imunoglobulinu,
tím pravděpodobnější je rozvoj imunizace. Jsou však i zprávy, které referují
o účiné imunoprofylaxi do 14 dnů po expozici antigenu.. Tři ze 6 osob byly
chráněny před před imunogenním účinkem 1 mL intravenozné podaných Rh pozitivních
erytrocytů pomocí 100m g anti Rh imunního globulinu podaného o 13 dnů později.
Nicméně platí, že anti-D globulin by měl být podán všem neimunizovaným
ženám, které porodily Rh pozitivní plod do 72 hodin po porodu. Pokud se
z jakéhokoliv důvodu podání anti-D globulinu zdrží, má ještě v mimořádném
případě smysl podat imunoglobulin do 14 dnů po porodu.
Dávka imunoglobulinu musí být dostatečná.
Množství antigenu, které pronikne do mateřské cirkulace může být různé.
Asi 75% žen je senzibilizováno během gravidity či za porodu. Objem fetomaternální
transfuze je obvykle malý, většinou nepřekročí 1 ml. Jednorázová dávka
0,1 ml Rh pozitivních erytrocytů způsobí imunizaci ve 3% případů a opakováním
stejné dávky se zvýší až na 30%. V různých
zemích jsou doporučovány různé dávky anti D globulinu. V USA je to 300
m g anti D globulinu ve 28. týdnu gravidity a po porodu.
U nás zatím platí:
1. Do 72 hodin po porodu podat intramuskulárně
250 m g anti-Rh0(D) imunoglobulinu.
2. Hrozí-li při porodu nebezpečí prostupu
červených krvinek plodu do krve matky (porod císařským řezem, porod s příznaky
předčasně odlučovaného lůžka, porod s patologií ve III. době porodní),
aplikuje se do 72 hodin po porodu dvojnásobná dávka, tj. 500 m g.
3. V prvním trimestru u ženy Rh0(D)
negativní se po samovolném potratu, umělém přerušení těhotenství (s výjimkou
tzv. miniinterupce), operaci mimoděložního těhotenství nebo při biopsii
choria z genetické indikace aplikuje 100 m g.
4. Po indukovaných potratech ve druhém
trimestru a po amniocentéze ve druhém a třetím trimestru, pronikla-li jehla
placentární tkání, se aplikuje u žen Rh0(D) negativních 250m
g.
Název přípravku |
Balení |
Cena Kč |
Rhega i.m.
Sevac inj. (Sevac) |
|
|
|
1,75 ml/100m
g |
488,20 |
|
2,5 ml/250m
g |
1055,50 |
Partobulin-Inject
i.m. inj. (Institut fü r Haemoderivate) |
|
|
|
1,0 ml/250m
g |
1121,50 |
Human anti-D
immuneglob. Grifols inj. sic. (Grifols) |
|
|
|
250m g + solvens |
1003,40 |
300 m g anti D globulinu nezabrání
imunizaci pokud transplacentární hemorhagie přestoupí 25 ml. Doporučuje
se odhanout množství fetální krve v mateřském oběhu pomocí Kleihauer-Betke
testu. Dávku anti-D globulinu zvýšíme o dalších 300 m g na každých 25 ml
fetální krve, které přestoupí do mateřského oběhu. Při zvyšování dávek
anti-D globulinu v graviditě nutno vzít v úvahu jeho negativní vliv na
plod, protože volně prostupuje placentou. Ve snaze zabránit imunizaci matky
může dojít k extravaskulární hemolýze u plodu.
Masivní
transplacentární hemoragie. Diagnostika a léčba.
Nejčastějším mechanismem masivního
přestupu erytrocytárních antigenů do mateřské cirkulace je transplacentární
hemoragie. Spontánně k ní může dojít bez jakýchkoliv klinických příznaků
nebo ve spojení s abrupcí placenty (krvácení, bolest břicha, dráždivá děloha).
Pomocí Kleihauer Betke testu můžeme FMT prokázat a sledovat vývoj opakováním
vyšetření. Tak můžeme rozlišit jednorázové krvácení od chronického, malé
od masivního. V případě obav z imunizace by se mělo vždy podat 300 m g
anti D globulinu. Plod toleruje krevní ztrátu velmi dobře za předpokladu,
že je pozvolná, a že nedojde u plodu k rozvoji hypotenze. Plod může při
pozvolné anemizaci dobře tolerovat až hodnoty hemoglobinu odpovídající
10% normálu.
Při podezření na větší FMT sledujeme
stav plodu ultrazvukem (placenta, akce srdeční, srdeční kinetika, množství
vody plodové) a kardiotokograficky. V případě abnormálního ultrazvukového
nálezu a sinusoidální ctg křivky je vhodné buď těhotenství ukončit nebo
provést intrauterinní resuscitaci pomocí intraumbilikální transfuze.
Traumatická FMT se může vyskytnout
jako komplikace invazivních diagnostických výkonů (amniocentéza, biopsie
choria, punkce pupečníku), při pokusu o obrat plodu, při manuálním odlučování
lůžka či indukovaném potratu. Ve všech případech je indikováno podání anti-D
globulinu a Kleihauer Betke test.
Podání
transfuze matce
V dnešní době by již neměla být podána
krevní transfuze nekompatibliní v AB0 a Rh systému, ale nadále bývá zdrojem
senzibilizace atypickými antigeny (např. Kell)
Chybné podání Rh pozitivní krve Rh
negativní ženě v reprodukčním věku vyžaduje okamžitou výměnnou transfuzi
(1,5 objemu) a podání anti-D globulinu v dostatečné dávce.
Rh
pozitivní plod
Profylaktické podávání imunoglobulinu
má smysl jen u těhotných, které jsou Rh negativní a jejichž plod je Rh
pozitivní. Tuto podmínku lze snadno splnit po porodu. Antenatálně lze Rh
pozitivitu či negativitu plodu buď odhadovat či stanovit přímo. Různě spolehlivý
odhad lze učinit na základě znalosti krevní skupiny obou rodičů. Je-li
skutečný otec Rh negativní (a tedy homozygot pro d antigen) nemůže jeho
dítě být Rh pozitivní. Zde lze se souhlasem matky od imunoprofylaxe upustit.
V ostatních případech je imunoprofylaxe vždy indikována. Lze uvažovat o
heterozygocii otce pro D antigen, či tlumícím vlivu inkompatibility matky
a plodu v AB0 systému na rozvoj imunizace, ale i v těchto případech je
anti-D profylaxe indikována.
Tabulka 5 Přibližný
odhad rizika Rh alloimunizace |
Faktor |
Risiko (%) |
1. Otec Rh
negativní, plod Rh negativní |
0 |
2. Otec Rh
pozitivní homozygot, AB0 kompatibilní |
16 |
3. Otec Rh
pozitivní homozygot, AB0 inkompatibilní, krevní skupina v systému AB0 neznáma |
7 |
4. Plod Rh
pozitivní, AB0 inkompatibilní |
1,5-2 |
5. Otec Rh
pozitivní heterozygot, AB0 kompatibilní |
8 |
6. Otec Rh
pozitivní heterozygot, AB0 inkompatibilní, skupina systému AB0 a Rh dítěte
neznámo |
3,5 |
Klinická
efektivita prevence
Není pochyb o účinnosti anti-D profylaxe
podáváním anti-D globulinu. Účinnost tohoto postupu lze doložit řadou publikovaných
studií počínaje první polovinou 60. let. Selhání profylaxe, i když málo
časté, se vyskytuje zejména v souvislosti s pozdní aplikací imunoglobulinu
či předchozí neprokázanou senzibilizací.
Předpokládá se, že 0,71 - 1,9 případů
Rh senzibilizace nastane před porodem, jako důsledek fetomaternální transfuze
ve III. trimestru. Toto zbytkové riziko alloimunizace lze snížit podáním
300m g anti-D globulinu ve 28. týdnu gravidity nesenzibilizovaným těhotným,
u nichž je předpoklad, že plod může zdědit Rh pozitivitu po otci. Tento
postup je v řadě zemí rutinní (USA, Kanada aj.) a vedl ke snížení výskytu
senzibilizace na 0,1% Selhání léčebné profylaxe je vzácné (cca 0,26%) a
vysvětluje se předchozí nerozpoznanou senzibilizací těhotné ve probíhající
graviditě. Protilátky v době vyšetření mohou být tak nízké, že nejsou při
screeningu detekovány. Druhou možností je manifestace tzv. syndromu babičky.
Bezpečnost
prevence
Pro
matku
Prakticky nejsou referovány mateřské
komplikace podávání anti-D globulinu v předporodní i postnatální periodě.
V současnosti je imunoglobulin vyráběn z krve dárců s vysokou hladinou
anti-D protilátek po přirozené expozici D antigenu. Technologie přípravy
produktu prakticky vylučuje riziko přenosu virových partikulí (HIV, CMV
atd.).
Pro
plod
Nejčastějším rizikem podávání anti-D
globulinu pro plod je možnost vyvolání fetální hemolytické anémie prakticky
stejným mechanismem jako u senzibilizované pacientky. Imunoglobulin prochází
fetoplacentární membránou a po navázání na membrány erytrocytů je může
destruovat. V praxi je většinou terapeutická dávka imunoglobulinu nízká
vzhledem k počtu erytrocytů plodu a riziko iatrogenního poškození nízké.
Reakce plodu na jednorázové podání imunoglobulinu je velmi rozdílná a hůře
předvídatelná než při konstantním působení imunoglobulinu v senzibilizovaném
těhotenství. Plod je velice dobře vybaven k odpovědi a kompenzaci hemolytické
anémie. Vzácně může nastat situace, kdy je potřeba pokrýt anti-D globulinem
masivní fetomaternální krvácení (>75 ml fetální krve) a vysoká dávka imunoglobulinu
může potencovat preexistující fetální anémii. Doporučuje se v tomto případě
provést diagnostickou kordocentézu k vyloučení anémie před podáním imunoglobulinu.
Existuje teoretické riziko paradoxního
zvětšení senzibilizace matky jako následek protilátkami indukovaného “navýšení”
produkce protilátek. Tento efekt je způsoben výsledkem pozitivní zpětné
vazby mezi produkcí linie plazmatických buněk a pasivními G protilátkami.
V případě nutnosti aplikace imunoglobulinu v těhotenství se doporučuje
opakovat dávku každých 12 týdnů jako prevenci vzniku fenoménu “navýšení”
produkce protilátek.
Ekonomické
zdůvodnění prevence
V současnosti stojí jedna dávka anti-D
globulinu, tj. u nás 250 m g, cca 1000 Kč. Při cca 100 000 porodech ročně
a očekávaných 15% Rh negativních matek je předpoklad 15 000 rodiček, z
nichž však jen část bude mít Rh pozitivního novorozence. Při podávání anti
D profylaxe podle současného doporučení (viz výše) odhadujeme spotřebu
na cca 10 000 ampulí á 250 m g (10 milionů Kč). Pokud by se podávala profylaxe
i ve 28. týdnu stoupla by spotřeba cca o 15 000 ampulí á 250 m g na cca
celkem 25 000 ampulí (25 milionů korun). Pokud nebereme v úvahu lidské
utrpení spojené s péčí o postiženého novorozence, domníváme se, že částku
10 - 25 milionů ročně v přepočtu na celkový počet narozených dětí, lze
považovat za přiměřenou a ekonomicky akceptovatelnou (cca 250 Kč na jedno
těhotenství).
Alloimunizace
plodu: diagnostika a léčba
Fetální
hematologie
Fyziologická referenční rozmezí koncentrace
hemoglobinu, počtu erytrocytů, retikulocytů a erytroblastů byla stanovena
pomocí punkce pupečníku prováděné mezi 17. a 40. týdnem gravidity . Průměrná
koncentrace hemoglobinu a počet erytrocytů lineárně vzrůstají s gestačním
týdnem od 110 g/L a 2,5 x 1012/L v 17. týdnu do 155 g/L a 4,5
x 1012/L ve 40. týdnu gravidity. Počet erytroblastů se exponenciálně
snižuje z průměru 83/100 leukocytů v 17. týdnu do 4/100 leukocytů ve 40.
týdnu. Počet retikulocytů klesá lineárně z průměru 10/100 erytrocytů na
4/100 erytrocytů ve 40. týdnu. Během vývoje embrya a plodu se postupně
střídají hlavní hematopoetické orgány - žloutkový váček, játra, slezina
a kostní dřeň. Jaterní perioda má hlavní význam mezi 10. a 24. gestačním
týdnem. Ovšem i za fyziologických podmínek přetrvává jistá reziduální erytropoeza
v játrech až do časného novorozeneckého období. Dramatické změny nastávají
ve fetální erytropoeze za podmínek alloimunizace. Při lehké a střední anémii
se zvyšuje počet retikulocytů v periferní krvi bez zvýšení přítomnosti
erytroblastů. Tento nález odpovídá stimulaci intramedulární erytropoezy.
Při těžké anémii je výsledkem masivní extramedulární erytropoezy erytroblastóza.
Závažnost fetální anémie při Rh alloimunizaci závisí na množství mateřských
protilátek vázaných na fetální erytrocyty a stupni hemolýzy, ale i na rychlosti
tvorby nových červených krvinek. Střetává se zde několik protichůdných
tlaků - jednak destrukce erytrocytů v retikuloendotelovém systému, stimulace
erytropoezy těžkou anémií a současně též dřeňový útlum po započetí léčby
intraumbilikální transfuzí 0 neg krve. Útlum přirozené krvetvorby plodu
je klíčový pro rychlost jejího postnatálního obnovení. Protrahované poporodní
dřeňové útlumy jsou pozorovány hlavně u novorozenců léčených opakovanými
doplňovacími transfuzemi, kdy nejnižší hematokrit byl na (nebo již pod)
hranicí rozvoje hydropsu. Anemizace po porodu se prohlubuje s perzistencí
protilátek a tedy zkrácením doby života nových erytrocytů a též destrukcí
jejich prekursorů. Pro vznik hydropsu je podstatný vliv těžké hypoproteinémie
a portální hypertenze při vystupňované extramedulární erytropoeze v játrech
plodu. Plody a novorozenci z alloimunizovaných těhotenství mají též výraznou
leukopenii ve všech složkách bílé řady. Při lehké a střední anémii bývá
přítomna trombocytóza, ale při těžké anémii naopak trombocytopenie. Sérový
erytropoetin anemických plodů bývá obvykle iniciálně zvýšen, ale později
dochází k normalizaci hodnot. Odpověď na hypoxický stimul závisí na mnoha
faktorech - stáří gravidity, citlivosti prekursorů a hlavně na probíhající
transfuzní léčbě.
Patogeneza
Alloimunizace je většinou proces pomalý
a plod má dostatek času na kompenzatorní odpověď. Tato odpověď plodu bývá
však většinou rychlá a je schopna udržet hladinu hemoglobinu dostatečně
vysokou. Kompenzatorní odpověď plodu může adekvátně vyústit
ve zvýšenou intramedulární hemopoezu bez pozorovatelných změn na plodu.
Po porodu vede takový stav k neonatální hyperbilirubinémii. Druhou možností
kompenzatorní odpovědi je inadekvátní reakce vedoucí k rozvoji extramedulární
hemopoezy s následnou hepatosplenomegalií. Výsledkem portální hypertenze
a jaterní dysfunkce je transudace tekutiny do peritoneální dutiny (ascites).
Z další progrese onemocnění rezultuje hypoalbuminémie (útlak a poškození
hepatocytů), změna onkotického tlaku a hydrops plodu. Vzácně plod nestačí
rozvinout kompenzatorní odpověď a záhy zmírá pro těžkou anémii a hypoxemii.
Vztahy mezi množstvím cirkulujícího hemoglobinu, oxygenací tkání a funkcí
orgánů jsou komplexní a komplikované. Plody jsou schopny adaptace na jednu
pětinu normální hladiny hemoglobinu a zachovat si normální pohybovou aktivitu,
růst a vylučováním ledvinami (tedy normální množství vody plodové). Klesne-li
množství hemoglobinu na 10% a méně jsou již vždy přítomné změny v biofyzikálním
profilu. Mechanizmus smrti plodu nebývá obvykle výsledkem anémie samotné,
ale spíše následkem rozvoje kompenzatorní odpovědi. Intravaskulární objem
klesá, velké množství tekutiny je v dutině břišní, pleurální a perikardiální,
a proto klesá srdeční výdej plodu. Srdce je dilatované, na ultrazvuku je
patrná špatná kontraktilita a zhoršuje se průtok umbilikální arterií. Selhávání
srdce vyúsťuje v pulzující nebo reverzní tok v umbilikální véně, který
je dobře patrný při intraumbilikální transfuzi obleněním nebo obrácením
turbulentního proudu krve.
Diagnostické
metody
Klasifikace tíže onemocnění a prognóza
ohrožených plodů se v posledních 10 letech dramaticky změnily. Díky moderní
perinatální medicíně je možno mnoho případů diagnostikovat a vyléčit. Kromě
detekce (měření titru) mateřských protilátek a ultrasonografie je kordocentéza
hlavní metodou diagnostiky. Vždy je nutno vážit přínos a rizika invazívní
diagnostiky. Léčba alloimunizovaných těhotenství se v posledních letech
koncentruje do velkých center fetální medicíny. Neexistuje dosud definitivní
recept jak postupovat u jednotlivých případů. Každé imunizované těhotenství
je jiné a reakce plodu na onemocnění a léčbu je vždy velmi individuální.
Posouzení
mateřských faktorů
Přítomnost
a množství mateřských protilátek
Můžeme konstatovat, že pokud nelze
detekovat protilátky v mateřském oběhu, není riziko alloimunizace. V praxi
je většina případů diagnostikována na podkladě screeningu těhotných na
přítomnost typických a atypických protilátek. Titr >1/16 pro anti-D a >1/8
pro Kell je indikací pro další neinvazívní nebo invazívní sledování těhotné
a plodu.
Jistá
nebo pravděpodobná antigenní výbava otce
V dnešní době již je možno aplikovat
metody molekulárně biologické. Je-li otec heterozygot Rh pozitivní lze
stanovit Rh status plodu z choriových klků pomocí PCR z amniocytů nebo
později z fetální krve. Přínos časného stanovení Rh a selekce ohrožených
plodů může být znevážen významným urychlením hemolýzy po první invazívní
diagnostice. Kordocentéza jako první diagnostická metoda je indikována
u matek s positivitou na anti-Kell protilátky i při nízkém titru. Anémii
plodu s Kell alloimunizací lze pouze obtížně odhadnout při použití nepřímých
metod.
Porodnická
anamnesa matky
Je velmi důležitá hlavně pro strategii
diagnostických a terapeutických výkonů. Znalost tíže a průběhu nemoci v
minulých graviditách je rozhodující pro plánování prvního invazívního diagnostického
výkonu. Zhruba lze doporučit začít invazívní diagnostiku o 2 týdny dříve
než došlo k manifestaci onemocnění v minulé graviditě.
Nepřímá
invazívní diagnostika: Amniocentéza
Měření
bilirubinoidů ve vodě plodové
Kromě již zmíněné genové diagnostiky
Rh statusu plodu z amniocytů lze využít dnes již klasické metody měření
koncentrace bilirubinoidů ve vodě plodové. Klasická Lileyeho křivka byla
využitelná k interpertaci nálezů od 28. týdne gravidity. Modifikace dle
Bowmana umožňuje predikci tíže onemocnění již od 15. týdne gravidity. Dnes
se používá stanovení bilirubinoidů pouze jako doplňková metoda ke kordocentéze
k získání úplného obrazu ohroženého těhotenství nebo při nemožnosti provedení
kordocentézy.
Nepřímé
posouzení stupně ohrožení plodu: ultrazvuková diagnostika
Sériové ultrazvukové vyšetřování je
nedílnou součástí managementu péče o alloimunizované těhotenství. Sledují
se morfologické odchylky plodu (pupečníku, placenty), množství vody plodové,
biofyzikální profil a změny Dopplerovských vyšetření průtoků umbilikální
arterie a vény. Ultrazvukem lze odhadnout patologický stav plodu a také
sledovat efekt probíhající léčby.
Ultrazvukové
známky fetální anémie
Rozvoj extramedulární erytropoezy lze
dobře detekovat nálezem hepatosplenomegalie se změnami echogenity obou
orgánů. V extrémním případě vyplňují játra a slezina prakticky celou dutinu
břišní a střeva jsou utlačena do malého prostoru. Ascites různého stupně
jako následek portální hypertenze se nejlépe zobrazí v příčných rovinách
plodu. Iniciálně je patrný v pánvi plodu okolo močového měchýře. Při další
progresi onemocnění lze zobrazit prosáknutí podkoží plodu a výpotek v pleurální
a perikardiální dutině jako následek hypoalbuminémie. Výpotek v perikardu
patří mezi časné známky vážné fetální anémie. Edém placenty a zvětšení
její tloušťky jde ruku v ruce s homogenizací její struktury. Pupečník zvětšuje
svůj průměr. Edém podkoží je nejdříve patrný na končetinách plodu a později
hlavně jako typické “halo” kolem hlavy plodu.
Přímé
stanovení fetální anémie: Punkce pupečníku
Přístup k fetální cirkulaci se zdařil
poprvé pomocí hysterotomie (Freda a Adamson, 1964). Později s vývojem optických
vláken bylo možno vizualizovat a punktovat placentární (Valenti,1973, Hobbins
a Mahoney, 1974) a pupečníkové cévy (Rodeck a Campbell, 1979) za asistence
fetoskopu. Je popsána technika získání vzorku krve punkcí fetálních jater
(Koresava, 1987), intrahepatické vény (Nicolini, 1990) a srdce (Antsaklis,
1992). Transabdominální ultrazvukem kontrolovaná punkce pupečníku je v
současné době nejpoužívanější a nejbezpečnější metoda přístupu k fetální
cirkulaci (Bang a spol., 1982, Daffos a spol., 1983). První původní práce
o punkci pupečníku v České republice je z roku 1991 (Calda a spol.). Terminologie
není jednotná a v anglosaské literatuře se používá pojmenování "cordocentesis,
(percutaneus) fetal blood sampling či funipuncture". Česky těmto názvům
odpovídají pojmy "kordocentéza, chordocentéza, odběr fetální krve či punkce
pupečníku". Dnes je považována kordocentéza za metodu první volby v invazívní
diagnostice plodu ohroženého alloimunizací. Její výhodou je možnost stanovení
Rh faktoru plodu a krevního obrazu již od 18. týdne těhotenství. Vzácně
jsou akustické poměry a lokalizace placenty tak nepříznivé, že kordocentézu
nelze bezpečně provést. Tehdy musíme vystačit s posouzením nepřímých známek
anémie v ultrazvukovém obrazu a interpretací hladiny bilirubinoidů ve vodě
plodové (nomogram dle Lileye a Bowmanova křivka). Technicky velmi obtížné
je provést kordocentézu při rozvinutém hydropsu plodu okolo 20. týdne gravidity.
V této obtížné situaci je vhodné provést zároveň s diagnostikou první intraumbilikální
transfuzi při jednom výkonu. Tento postup lze doporučit také vzhledem k
možnosti rychlého vzestupu titru mateřských protilátek a urychlení hemolýzy
po začátku invazívní diagnostiky .
1. |
bilirubinoidy
ve III. etáži, nebo na 80 % II. etáže |
2. |
fetální
anémie: Hct <30, nebo progresivně klesající |
3. |
ultrazvukové
známky ascitu (s hydropsem nebo bez) |
Přímé měření koncentrace plodového
hemoglobinu (stanovení hematokritu) je nejpřesnější metoda pro diagnostiku
fetální anémie. V interpretaci výsledků je třeba vždy zohlednit gestační
stáří plodu vzhledem k růstu koncentrace hemoglobinu s gestačním stářím
- viz výše. Pro exaktní diagnostiku je nutno získat čistý vzorek fetální
krve bez příměsi vody plodové.
Metody
léčby anemického plodu
Nepřímá
léčba
Intenzivní
mateřská plazmaferéza
Smyslem plazmaferézy je snížit přímo
množství cirkulujících protilátek v mateřském oběhu a potažmo tedy i u
plodu. Množství vyměněné plasmy musí být vysoké (15 -20 l během týdne).
Nejedná se o terapii první volby pro možné riziko úmrtí plodu během agresivní
léčby. Metoda může být výjimečně použita jako doplněk invazívní diagnostiky
a léčby plodu. My jsme tuto metodu zatím nepoužili.
Intravenózní
serový imunní globulin
Další možnou metodou nepřímé léčby
plodu je intravenózní podávání vysokých dávek nespecifického sérového imunoglobulinu.
Mechanismus působení se vysvětluje snížením mateřské protilátkové produkce
a předpokládá se blokování Fc receptoru na erytrocytech plodu. Podáváním
vysokých dávek (2g /kg) lze zredukovat množství mateřských protilátek až
na 50%. Terapie neodstraní nutnost podávání intraumbilikální transfuze,
ale může pomoci odložit začátek invazivní léčby a změnšit celkový počet
transfuzí.
Přímá
fetální léčba: Intrauterinní transfuze
První úspěšná antenatální léčba hemolytické
nemoci novorozence se zdařila v roce 1963, kdy Liley publikoval techniku
intraperitoneální transfuze. Teprve v roce 1981 Rodeck a spol. popsali
nový způsob, kdy aplikovali transfuzi do placentárních cév pomocí fetoskopu.
V roce 1982 se dánské skupině (Bang) podařilo aplikovat intraumbilikálně
transfuzi za asistence ultrazvuku. Osmdesátá léta byla ve světě ve znamení
diskuzí o nejvhodnějším způsobu aplikace transfuze: zda intraperitoneálně,
intraumbilikálně s kompletní výměnou fetální krve, intraumbilikálně bez
výměny (doplňovací transfuze) či zda kombinovat intraumbilikální a intraperitoneální
přístup.
Intraumbilikální
transfuze
Způsob
provedení
Příprava
těhotné
Pacientka musí být dobře informovaná
před započetím invazívní léčby. Vhodná je hospitalizace v době okolo výkonu.
Některá pracoviště podávají peroperačně preventivně antibiotika. My antibiotika
nepodáváme, ale při každé transfuzi odebíráme vzorek vody plodové též na
cytologické a kultivační vyšetření. Pro výkon je, zejména ve III. trimestru,
vhodnější poloha částečně na boku abychom zamezili syndromu dolní duté
žíly. Lokální anestézii nepoužíváme.
Příprava
výkonu
Podávání transfuze je nejvhodnější
do oblasti úponu pupečníku na placentu pro možnost bezpečného uložení hrotu
jehly v lumen umbilikální vény (arterie). Při nedostupnosti úponu je možné
punktovat volnou kličku pupečníku, ovšem taková punkce je velmi labilní,
a vyžaduje neustálou kontrolu možného paravazálního podání krve. V nejvyšší
nouzi při nemožnosti intraumbilikálního přístupu u hydropického plodu lze
podat transfuzi intrakardiálně. Pro diagnostické i terapeutické výkony
používáme jehly s mandrénem 22 gauge t.j. o průměru 0,7 mm. O bezpečném
zavedení hrotu do lumen pupečníkových cév se lze přesvědčit několika způsoby.
1. lze opakovaně snadno odebrat čistý vzorek fetální krve, 2. lze sledovat
turbulenci po instilaci malého množství fyziologického roztoku. Kurarizaci
plodu pro zamezení jeho pohybů někdy provedeme při punkci volné kličky.
Matku i personál poučíme o vymizení pohybů plodu 1-3 hodiny po výkonu.
Je diskutován možný vliv preparátů na frekvenci fetálního srdce.
Vlastní
podání transfuze
Na počátku a konci transfuze odebíráme
vzorky fetální krve (výjimečně i během výkonu). Rutinně vyšetřujeme krevní
obraz a diferenciální počet, krevní skupinu a přímý Coombs, hladinu bilirubinu,
sodíku, draslíku, chloru a krevní plyny. Na počátku nákladné léčby je vhodné
stanovit karyotyp plodu z fetálních lymfocytů k vyloučení ev. chromozomální
vady. Závěrečný vzorek po transfuzi nesmí být kontaminován krví z konzervy.
Nejvhodnější koncentrace 0 negativní erymasy pro transfuzi je Hct 75 -
85. Krev musí být ozářena dávkou 25 Gy a filtrovaná leukocytárním filtrem.
Během podávání transfuze je třeba stále kontrolovat echogenní turbulenci
u hrotu jehly (pozor: turbulence je slabá při obleněném nebo reversním
toku v umbilikální véně hydropického plodu). Při výpočtu množství potřebné
transfundované krve vycházíme z předpokládaného fetoplacentárního objemu
(dle gestačního stáří a biometrie), počátečního hematokritu plodu a konzervy.
U hydropického plodu vypočítané množství snížíme pro alteraci kardiovaskulárního
systému a raději výkon opakujeme v kratším intervalu. V tomto případě podáváme
transfuzi pomaleji za permanentní kontroly velikosti srdce a kontraktility
myokardu.
Opakování
transfuze
Počet potřebných transfuzí u jednoho
plodu během gravidity je různý. Každý plod reaguje individuálně, a proto
nelze připravit jednotný návod pro strategii léčby. Po počátečním urychlení
hemolýzy se předpokládá postupné její zpomalení jak dochází k výměně erytrocytů.
Má-li plod ještě smíšenou krev kalkulujeme přibližný pokles hematokritu
o 2 % denně. Později je s dospělou darovanou krví pokles asi o 1 % denně.
Transfuze suprimuje fetální krvetvorbu, ale neovlivňuje erytrocytární destrukci.
Vlivů na hemolýzu na jedné straně a erytropoezu plodu na straně druhé je
ovšem více, a proto se může někdy hemolýza stupňovat i po několika transfuzích.
Hydropické plody tolerují pouze opakované malé množství transfundované
erymasy (10 - 70 % kalkulovaného objemu dle stupně hydropsu).
Monitorování
plodu během a bezprostředně po transfuzi
Během transfuze se obvykle provádí
intermitentní vizuální kontrola frekvence ozev plodu. Kardiotokografické
vyšetření má své místo v diagnostice fetálního ohrožení v období životaschopnosti
plodu hlavně v období těsně po výkonu k odhalení akutní hypoxie plodu.
Po úspěšné transfuzní léčbě u těžce anemického a tedy chronicky hypoxického
plodu většinou pozorujeme s úpravou hematokritu i obnovení pohybů a zvýšení
variability CTG záznamu (t.j. úprava silentní nebo již sinusoidální křivky).
V nižších gestačních týdnech (t.j. před 30. týdnem gravidity) je ovšem
nález snížené variability možný i u fyziologicky probíhajícího těhotenství.
Kdy
podat poslední transfuzi
V této otázce není mezi perinatologickými
centry shoda. Pro plánování ev. předčasného ukončení těhotenství musíme
počítat s vyšší nezralostí (RDS), poporodní anemizací, hyperbilirubinémií,
leukopenií a koagulopatií. Přetrvávající dřeňový útlum pro perzistující
protilátky a prenatální poškození dřeně vyžaduje někdy dlouhodobou transfuzní
léčbu novorozence. Tam, kde nám to průběh Rh alloimunisace a výsledky léčby
dovolí, snažíme se prodloužit těhotenství až do doby, kdy plod není ohrožen
prematuritou .
Komplikace
Velice častou komplikací bývá přechodná
těžká bradykardie plodu na začátku výkonu, která se obvykle spontánně upravuje.
Je způsobena nejspíše lokálním spazmem umbilikální vény. Někdy může dojít
k akutní srdeční zástavě plodu vyžadující provést pokus o resuscitaci plodu
in utero. Komplikacím při syndromu dolní duté žíly předcházíme polohováním
pacientky před začátkem výkonu. V literatuře jsou popsány případy trombosy
umbilikální vény nebo akutní tamponády pupečníku po paravazálním podání
a také embolizace trombu do oběhu plodu. K embolizaci do mozku plodu může
dojít cestou foramen ovale a ductus arteriosus. Podávání vysoce koncentrované
erymasy vyžaduje exaktní intraumbilikální přístup za přísných aseptických
kautel. Léčba hydropického plodu s trombocytopenií je ohrožena vyšším rizikem
fetomaternálního krvácení po výkonu. Existuje též potenciální riziko iatrogenní
vzduchové embolizace plodu.
Stav
novorozenců po porodu
Jsou popsány případy vzniku hydrocefalu,
porencefalitických cyst a hemiparézy novorozence jako následek embolisace
při intraumbilikální transfuzi. Větší studie ovšem neprokázaly riziko dlouhodobých
neurologických změn v souvislosti s podáváním transfuze. Vyskytnou-li se
neurologické změny, jsou způsobeny spíše těžkým základním onemocnění než
samotnou transfuzní léčbou. Naprostá většina odléčených hydropických plodů
má normální postnatální neurologický vývoj.
Naše
výsledky
Dosud jsme pro vzestup titru nepravidelných
protilátek nad 1:8 mezi 20-36. týdnem gravidity provedli 134 punkce pupečníku.
Dle délky těhotenství jsme odebrali 2 - 3 ml fetální krve a 20 ml vody
plodové ke stanovení hladiny bilirubinoidů a protilátek. Ze vzorku krve
jsme vyšetřili: krevní skupinu a Rh, přímý Coombsův test, protilátky proti
erytrocytům, pH krve, krevní obraz i diferenciální počet a hladinu celkového
bilirubinu. Vyšetření fetální krve bylo provedeno v hematologické laboratoři
FN 2 s FP (přednosta doc. MUDr. J. Kvasnička CSc.) na přístroji Coulter
Counter 890, fetální krev byla identifikována na základě stanovení fetálního
hemoglobinu dle Kleihauer-Betke, krevní skupiny a hematologických indexů.
Údaje o stavu novorozenců jsme získali z neonatologické jednotky intenzivní
péče (prim. MUDr. R. Plavka) II. gyn. por. kliniky l. lékařské fakulty
UK. Naše výsledky z let 1991 - 1996 viz. tabulka.
počet kordocentéz
pro suspektní alloimunizaci |
134 |
počet transfuzí
pro alloimunizaci Rh a Kell |
57 (20 plodů) |
počet transfuzí
pro alloimunní trombocytopenii |
2 (2 plody,
gemini) |
iniciální hematokrit |
4 - 32 |
průměrná porodní
hmotnost |
2750 (660
- 3500) g |
průměrný gestační
týden při porodu |
36 (27 -
38) |
perinatální
úmrtí |
3 |
Intraumbilikální transfuzi jsme aplikovali
v 54 případech pro Rh inkompatibilitu, ve 2 případech pro inkompatibilitu
v Kell systému, dále jsme 2x podali intraumbilikální transfuzi trombocytárního
náplavu u těžké alloimunní trombocytopenie u dvojčat a jednou jsme transfuzí
léčili hydropický plod s pozitivitou na Parvovirus B 19. Transfuzi jsme
opakovali nejvýše 7x. Všichni přeživší novorozenci byli propuštěni v dobrém
stavu a jejich neuropsychický vývoj je normální. Ve 2 případech se podařilo
zvládnout hydrops plodu a porodit císařským řezem ve 33. resp. 34. týdnu
gravidity. U obou těchto novorozenců byl hlavním neonatologickým problémem
do 1/2 roku věku protrahovaný dřeňový útlum a hemolýza vyžadující opakované
krevní převody a léčbu imunoglobuliny.
Naše
komplikace diagnostiky a léčby
Ve 2 případech, kdy plod byl již na
počátku terapie těžce hydropický, došlo k intrauterinnímu úmrtí, jeden
novorozenec zemřel po porodu na kardiopulmonální selhání při těžkém hydropsu
komplikovaném preeklampsií matky s chronickou placentární insuficiencí.
1x jsme diagnostikovali po 4 intraumbilikálních transfuzích kultivačně
a později i klinicky těžkou intraamniální infekci rezistentním nozokomiálním
kmenem Acinetobacter calcoaceticus. Porodili jsme císařským řezem ve 30.
týdnu gravidity hocha 1320 g, u kterého se rozvinula časná novorozenecká
sepse. Intenzivní neonatologickou péčí se podařilo zvládnout vážný stav
a novorozence propustit domů v dobrém stavu.
Souhrn
V oblasti erytrocytární alloimunisace
se podařilo nejen zlepšit diagnostiku a léčbu, ale zejména vytvořit účinný
systém prevence. Profylaxi anti-D imunoglobulinem je vhodné provádět ještě
před nebo nejpozději do 48 hodin po průniku cizího antigenu. Některé zprávy
referují o účiné imunoprofylaxi až do 14 dnů po expozici antigenu. Antigen
Rh skupiny je typický pro červené krvinky, ale lze ho detekovat i na povrchu
buněk trofoblastu. K imunizaci ženy dochází nejčastěji fetomaternálním
transportem antigenu v graviditě, během porodu nebo vzácně maternofetálně
během porodu - tzv. syndrom babičky. Nekompatibilní transfuze matce je
zdrojem imunizace atypickými antigeny nejčastěji v systému Kell. Narkomanky
mohou být senzibilizovány opakovanými malými dávkami nekompatibilní krve
při sdílení injekční jehly. Průkaz fetálních erytrocytů v mateřské cirkulaci
lze provádět pomocí Kleihauer-Betke a Singerovým testem. Není korelace
mezi absolutní hladinou protilátky a tíží onemocnění. Významnější je stanovení
dynamiky růstu titru, které umožňuje provést predikci rozvoje hemolytické
nemoci plodu (platí pro anti-D). Toto neplatí pro ostatní antigeny. Např.
při alloimunizaci antigenem E je významné zvýšení titru protilátek při
minimální nebo žádné odpovědi plodu a naopak při alloimunizaci Kell antigenem
se může rozvinout závažná hemolytická nemoc již při nízkém titru (1/8).
Závažnost fetální anemie při Rh alloimunizaci závisí na rychlosti extravaskulární
hemolýzy v kompetici s urychlenou fetální erytropoesou. Pro vznik ascitu
a hydropsu je podstatný vliv portální hypertense a těžké hypoproteinemie
při vystupňované extramedulární erytropoeze v játrech plodu. Kompenzatorní
odpověď plodu může být adekvátní (dostačující), inadekvátní (plod vyžaduje
intrauterinní léčbu) nebo žádná s rychlou smrtí plodu in utero. Známá antigenní
výbava otce napomůže plánování vhodných diagnostických postupů. Ultrazvuková
diagnostika odhalí až známky těžké anemie plodu. Začít invazívní diagnostiku
(kordocentéza) je vhodné při titru anti-D 1/16 a vyšším nebo o 2 týdny
dříve než došlo k manifestaci onemocnění v minulé graviditě. Anemie plodu
(Hct <30) je indikací pro podání intraumbilikální transfuze. Nejvhodnější
koncentrace 0 negativní erymasy pro transfuzi je Hct 75 - 85. Krev musí
být ozářena dávkou 25 Gy a filtrovaná leukocytárním filtrem. Základním
předpokladem úspěšné léčby intraumbilikální transfuzí je soustředění rizikových
těhotných do specializovaných perinatologických center s nepřetržitou operační
pohotovostí a kvalitním neonatologickým týmem pro intenzívní péči o patologického
novorozence.
Práce byla realizována za pomoci grantu
IGA MZ ČR 3200-3
Seznam literatury
Manning, F.A., Fetal medicine: principles
and practice, Appleton & Lange 1995
Bowman, J.M., Pollock, J.M., Penston
L.E.: Fetomaternal transplacental hemorrhage during pregnancy and after
delivery. Vox Sang 51, 1986, 117
Walker, W., et al.: Hemolytic disease
of the newborn at the crossroads. Newcastle Med J., 29, 1966, 142
Gorman, J.G., New applications of Rh
immune globulin: Effects on protocols. In: frigoletto, F.D., Jr, Jewet,
J.F., Konugres, A.,A., eds Rh hemolytic Disease: New Strategies for Eradication.
Boston,: Hall, 1982
Sampson, D., Mollison, P.L.: Effect
on primary Rh immunization of delayed administration of anti-Rh. Immunology,
1975, 28, 349
Grossman, M., Cohen S.N.: Imunizace
s.659 in: Stites, D.P., Terr, A.I.: Základní a klinická imunologie, Victoria
Publishing 1994
Bowman, J.M.: Hemolytic disease of
the newborn. In: Con H., F., Conn RB Jr., eds. Current Diagnosis 6, Philadelphia:
Saunders, 1980.
Šimek, R., Suchopár, J. eds. Remedia
Compendium, s.521, Praha: Panax, 1996.
Bowmann, J.M. The prevention of Rh
isoimmunization. Transfusion Med. Rev. 2, 1988, 129
Clarke, C.A., Donohoe W.T.A., McConnell,
R.B.et al.: Further experimental studies in the prevention of Rh hemolytic
disease. Br Med J. 1,1963, s. 979
Bowman, J.M., Chown, B:, Lewis, M.
et al.:Rh immune profylaxis during pregnancy: Antenatal profylaxis. Can
Med Assoc J, 118, 1978, s. 623
Bowman, J.M., Pollock, J.M.: Failures
of intravenous Rh immune globulin profylaxis: An analysis of the reasons
for such failures. Transfusion Med Rev, 1, 1987, s.101
Nicolaides KH., Soothill PW, et al:
Fetal haemoglobin measurement in the assestment of red cell isoimmunization.
Lancet, 1, 1988, s.1073-1075
Daffos, F., Capella-Pavlovsky, M.,
Forestier, F.: Hematological values of 163 normal fetuses between 18 and
30 weeks of gestation. Am. J. Obstet. Gynecol., 153, 1985, 6, s.655-60.
Nicolaides KH.: Studies on fetal Physiology
and Pathophysiology in rhesus disease. Seminars in Perinatology, 13, 1989,
4, s.328-337
Davies NP., Nicolaides KH.: Fetal leucocyte
count in rhesus disease. Archives of Disease in Childhood, 67, 1992, s.404-406
Koenig JM., et al.: Neutropenia and
thrombocytopenia in infants with Rh hemolytic disease. The Journal of Pediatrics,
4, 1989, s. 625-631
Dietra DM., et al.: Effects of intravascular,
intrauterine transfusion on prenatal and postnatal hemolysis and erytropoiesis
in severe fetal isoimmunization. The Journal of Pediatrics, 9, 1990, s.447-454
Hájek, Z.,Vaněk S., Kvasnička, J. a
spol..: Detection of Rh/D antigens of the fetal erythrocytes in the first
and second trimester of pregnancy .5th congress on early fetal diagnosis,
Prague, Abstracts, 1990, s.170.
Harman, C.R.: Invasive techniques in
the management of alloimmune anemia. In Harman C.R. ed. Invasive Fetal
Testing and Treatment. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1995
Daffos,F., Capella-Pavlovsky, M., Forestier,
F.: Fetal Blood Sampling Via the Umbilical Coord Using a Needle Quided
by Ultrasound. Report of 66 Cases. Prenat. Diag., 3, 1983, s. 271-277.
Calda, P., Žižka, Z.: Kordocentesa
- diagnostika ohrožení plodu. Sborník celostátní vědecké konference "Risikové
těhotenství", Zlín 1991, s.301-304
Weiner, C.:Enhanced sensitization after
cordocentesis [letter] Am J Obstet Gynecol 166, 1992,1309-10
Margulies, M., et al.: High-dose intravenous
IgG the treatment of severe Rhesus alloimunisation. Vox Sang 1, 1991, 1153
Calda, P., Žižka Z., Plavka, R., Bendl,
J.: Transabdominální intrauterinní intraumbilikální transfuse pod kontrolou
ultrazvuku. První zkušenosti. Gynekolog, 2, 1993, 50–52.
Calda, P., Žižka, Z., Mašata, M., Bendl
J.: Diagnostika a therapie plodu ohroženého Rh isoimunisací. Československá
Gynekologie 58, 1993, 278–292.
Calda, P., Žižka, Z.., Plavka, R.:
Naše zkušenosti s diagnostikou a léčbou isoimunisace plodu Gynekolog, 2,
1996, 68 - 69
Weiner, C.,P, Wenstrom, K.,D, Sipes,
S.,L, Williamson, R.,A: Risk factors for cordocentesis and fetal intravascular
transfusion. Am J Obstet Gynecol 165,1991,1020-5
Hájek, Z., et al.: Thromboembolization
of Axillary Artery after Intrauterine Blood Transfusion-Case Report. J
Matern Fetal Invest 6, 1996, 231-232