Faktory ovlivňující sektor kmenových buněk z pupečníkové krve: současný stav léčebných možností.
pro čtenáře www.gynstart.cz předkládáme překlad článku, který vyšel v roce 2018 v časopise Stem Cells Translational Medicine a objektivním způsobem popisuje a analyzuje možnosti využití kmenových buněk z pupečníkové krve. Transplantace hematopoetických kmenových buněk je dnes běžnou praxí u život ohrožujících zhoubných i nezhoubných onemocnění krve a imunitního systému. Pupečníková krev (UCB - umbilical cord blood) je bohatá na hematopoetické kmenové buňky (HSC -hematopoetic stem cells) a je atraktivní alternativou k odběru hematopoetických kmenových buněk z kostní dřeně nebo buněk kostní dřeně mobilizovaných do periferní krve. Jednou z výhodných vlastností pupečníkové krve je, že může být skladována pro budoucí použití, a proto poskytuje příhodné řešení pro pacienty, kteří naléhavě potřebují transplantaci. To vedlo k založení veřejně financovaných, ale i soukromých bank pupečníkové krve, což je patrné z rychlého rozvoje sektoru pupečníkové krve na počátku tohoto století. Přibližně od roku 2010 však uvolňování jednotek pupečníkové krve pro léčebné účely stagnovalo a později od roku 2013 do roku 2016 se začalo meziročně snižovat. Cílem autorů studie bylo prozkoumat faktory, které k těmto změnám přispívají. Mezi klíčové faktory ovlivňující využití pupečníkové krve patří vznik haploidentických transplantací hematopoetických kmenových buněk a rostoucí využívání pupečníkové krve pro regenerativní medicínu. Tuto dynamiku dále ovlivňují vysoké náklady spojené s transplantací pupečníkové krve, finanční náklady na fungování veřejných bank a aktivní soukromý sektor skladování pupečníkové krve. Lze předpokládat, že si tyto faktory budou vzájemně konkurovat, aby nakonec určily osud odvětví sběru a uchovávání pupečníkové krve.
Úvod
Schopnost úspěšně transplantovat hematopoetické kmenové buňky (HSC) za účelem rekonstituce hematopoetického systému je jedním z hlavních pokroků v medicíně a v posledních letech se značně rozvinula [ 1 ]. Transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT- Hematopoietic Stem Cell Transplantation) se praktikuje u život ohrožujících zhoubných i nezhoubných onemocnění krve a imunitního systému [ 2 ]. Tyto buňky jsou získávány od samotného pacienta nebo dárce a jsou použity k autologní nebo alogenní transplantaci. Dárci pro alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk mohou být sourozenečtí dárci s odpovídající HLA (MSD- Matched-sibling Donor) nebo nepříbuzní dárci s odpovídající HLA (MUD- matched unrelated donor). Zatímco transplantace hematopoetických kmenových buněk od sourozence obecně poskytuje lepší a bezpečnější výsledky, pouze 30 % pacientů má sourozence odpovídajícího v HLA [2], což zvyšuje potřebu nepříbuzných dárců s odpovídající HLA (MUD). Se zřízením regionálních a mezinárodních registrů dárců je až 75 % kavkazských pacientů schopno najít genetickou shodu [ 3 , 4 ]. To však neplatí pro všechny pacienty, přičemž méně než 20 % pacientů z nebělošských skupin bylo úspěšných v nalezení shody HLA [ 5 ]. Kromě problémů, kterým čelíme při vytváření geneticky různorodého fondu dárců, jsou registry omezovány vysokou mírou úbytku dárců [ 6 ].
Ačkoliv byly hematopoetické kmenové buňky historicky sbírány přímo z kostní dřeně (BM), dnes se většinou odebírají z periferní krve po 4–5denním režimu s mobilizační látkou, jako je faktor stimulující kolonie granulocytů. Přestože je pupečníková krev (UCB) bohatým zdrojem hematopoetických kmenových buněk, je obvykle při narození nevyužita [7,8]. Hematopoetické kmenové buňky z pupečníkové krve nabízejí výhodu v tom, že vyžadují méně přísná kritéria shody HLA (6 lokusů místo 10, jako je tomu u hematopoetických kmenových buněk z kostní dřeně). Navíc možnost kryokonzervace poskytuje pacientům, kteří naléhavě potřebují transplantaci, efektivní řešení. Tyto faktory jsou výhodné zejména pro pacienty z nekavkazských etnických skupin [4,7,9,10] především proto, že nabízí přístup k celosvětovému inventáři, což zvyšuje pravděpodobnost nalezení shody. Bezpečnost a účinnost transplantace z pupečníkových hematopoetických kmenových buněk byla široce studována a stanovena pro děti i dospělé pro různé indikace. Ve srovnání s transplantace hematopoetických kmenových buněk odebraných z kostní dřeně nebo mobilizované do periferní krve má transplantace hematopoetických kmenových buněk z pupečníkové krve nižší riziko onemocnění graft-versus-host-disease (GVHD) i běžných a často fatální komplikací spojených s transplantací hematopoetických kmenových buněk [7], včetně větší ochrany před relapsem onemocnění v různých prostředích [11 – 13 ]. Primární nevýhodou použití pupečníkové krve je nízká výtěžnost hematopoetické kmenové buňky ve srovnání s buňkami získanými z kostní dřeně nebo s hematopoetickými kmenovými buňkami mobilizovanými z periferní krve. Použití suboptimální dávky hematopoetických kmenových buněk má za následek opožděné hematologické zotavení, vyšší míru selhání štěpu a riziko infekce [ 4 , 8 ]. To vede k prodloužení doby hospitalizace a následnému zvýšení nákladů na léčbu. K překonání tohoto problému se často používá dvojitá transplantace pupečníkové krve [14]. Kromě toho jsou v preklinických a klinických studiích zkoumány nové ex vivo manipulační strategie, které by rozšířily nebo zlepšily navádění Hematopoetické kmenové buňky odvozených z pupečníkové krve. Pro příklad mezi ně patří společná kultivace hematopoetické kmenové buňky odvozených od pupečníkové krve s mezenchymálními kmenovými buňkami nebo malými molekulami, jako je stemregenin-1, nikotinamid a ligand notch, zatímco pro zlepšení navádění se používají molekuly, jako je prostaglandin E-2, sitagliptin nebo fukosylace [15]. Finanční faktor je v kontextu alogenní transplantace pupečníkové krve zvláště relevantní, pokud uvážíme, že pořízení jedné jednotky pupečníkové krve může přesáhnout 35 000 USD. Náklady na dvojitou transplantaci jednotky pupečníkové krve a další manipulace proto mohou být neúměrně drahé. Nedávná licence pro jednotky pupečníkové krve ze strany FDA, tedy klasifikace produktu jako léku, je pro pacienty v USA další výzvou a faktorem zvyšujícím náklady [ 16 ]. Aby banky pupečníkové krve splnily kritéria testování a certifikovaly jimi zpracované jednotky, je potřeba, aby byla jejich výrobní zařízení akreditována.
Jedním z výhodných atributů pupečníkové krve je, že získané jednotky lze po sběru uložit pro budoucí použití [17]. Existují tři typy bank pupečníkové krve, a to veřejné, soukromé a hybridní (Tabulka 1). Veřejné banky uchovávají jednotky pupečníkové krve získané altruisticky od dárců, které jsou pak uvedeny v mezinárodních registrech a zpřístupněny všem potenciálním příjemcům, dokud nebude stanovena odpovídající shoda HLA. Naproti tomu soukromé banky, označované také jako rodinné banky, uchovávají pupečníkovou krev pro výhradní budoucí použití buď dárcem nebo příbuzným. Toto omezené použití se promítá do nízké míry aplikace těchto jednotek pupečníkové krve. Soukromé banky mají tendenci přeceňovat přínos privátního bankovnictví. Nepřesnosti v marketingové komunikaci spojují celkový potenciál kmenových buněk s autologní pupečníkovou krví navzdory skutečnosti, že indikace pro použití kmenových buněk z autologní pupečníkové krve jsou v současnosti omezené. Odvětví navíc řídí subjektivní (emocionální) faktory. A konečně, informovaný souhlas je často nedostatečný, protože tyto problémy neřeší [18]. Hybridní banky nabízejí kombinovaná řešení veřejného a soukromého úložiště pupečníkové krve. V prvním scénáři buď soukromá banka nabízí veřejný dar, nebo veřejná banka nabízí možnost soukromého skladování. Alternativní modely zahrnují následující: (a) 25 % soukromě uložených pupečníkových krví je darováno veřejnému systému v souladu s národní legislativou (turecký model); (b) pupečníková krev je uložena soukromě, ale pokud je nalezena nepříbuzná shoda, jednotka může být darována veřejnosti (španělský model); (c) vytěžené jednotky pupečníkové krve lze rozdělit na dvě části – jednu část pro výhradní soukromé použití a druhou pro veřejné použití (model Virgin); a (d) pupečníková krev je uchovávána pro soukromé použití a později je po souhlasu dárce uvolněna pro veřejnost [18 – 21]. Ať tak či onak, veřejná strana hybridních bank je obecně dotována příjmy z jejích soukromých aktivit.
Rozvoj léčebných indikací
V současnosti je UCB možné využít pro více než 80 indikací [ 9 , 22 , 23 ]. Rozsah těchto indikací byl nedávno rozšířen nad rámec tradičních aplikací transplantace hematopoetických kmenových buněk a dnes zahrnuje několik experimentálních strategií zaměřených na léčbu onemocnění, jako je dětská mozková obrna, diabetes 1. typu a autismus [ 17 , 24 , 25 ]. Provedli jsme historickou analýzu celosvětového používání jednotek pupečníkové krve, abychom popsali vznikající trendy a poskytli přehled faktorů formujících sektor pupečníkové krve.
Ke konci roku 2016 bylo veřejnými bankami uvolněno téměř 50 000 jednotek pupečníkové krve pro účely alogenní transplantace (WMDA). Počet jednotek uvolněných soukromými bankami není jasný, ale předpokládá se, že k dnešnímu dni bylo uvolněno přibližně 30krát méně jednotek než od veřejných bank [ 23 ]. Z historického hlediska začala transplantace hematopoetických kmenových buněk z pupečníkové krve nabírat na síle na přelomu 21. století. Léčilo se stále více lidí se zhoubnými i nezhoubnými hematologickými poruchami a používání pupečníkové krve, zejména v pediatrickém prostředí, začalo být pozitivně přijímáno. V souladu s tím byly celosvětově zakládány veřejné, soukromé a hybridní banky pupečníkové krve, aby vyhovovaly potřebám pacientů. Na svém vrcholu a během období od roku 2011 do roku 2013 držely veřejné banky inventář přesahující 700 000 jednotek pupečníkové krve a ročně uvolnily přibližně 4 100 jednotek pupečníkové krve pro alogenní účely (obr. 1). Soukromé banky naproti tomu nashromáždily téměř 4 miliony jednotek pupečníkové krve v zásobách, ale v průměru uvolnily pouze 130 jednotek pupečníkové krve ročně k léčbě [ 23 ]. Pokud jsou k dispozici údaje o počtu jednotek uvolněných hybridními bankami, je obtížné je interpretovat. Mnoho jednotek uvolněných pro soukromé nebo veřejné použití není u hybridního modelu specifikováno. Banky, které nabízejí hybridní bankovnictví, jsou navíc často klasifikovány jako veřejné nebo soukromé, a ne výhradně jako hybridní banky, což ztěžuje zjištění přesného počtu hybridních bank.
Od roku 2013 však emise jednotek pupečníkové krve meziročně klesaly, přičemž nejnovější údaje naznačují, že v roce 2016 bylo odesláno 3 274 jednotek. Kromě toho došlo k poklesu počtu jednotek pupečníkové krve, které jsou ročně ukládány, což má za následek plató v globálním inventáři jednotek pupečníkové krve. Důvody poklesu jsou z velké části připisovány pokroku v haploidentické transplantace hematopoetických kmenových buněk. V tomto přístupu se používají HSPC z BM nebo mobilizované z periferní krve od částečně HLA-shodného dárce. Dárci se musí s příjemcem shodovat pouze na 50 % a obvykle jsou to buď rodiče příjemce, sourozenci nebo blízcí příbuzní. Po transplantaci dostávají pacienti další chemoterapii zakotvenou ve vysokých dávkách cyklofosfamidu, aby se zvládlo riziko selhání štěpu a GVHD. Vzhledem k vysokým nákladům na pořízení jednotek pupečníkové krve spolu s omezenou dávkou buněk, lze snadněji získat přístup k rodinnému příslušníkovi pro haploidentickou transplantaci. Pokles transplantací hematopoetických kmenových buněk z pupečníkové krve je považován za nevyhnutelný důsledek tohoto postupu. Nárůst haploidentických transplantací hematopoetických kmenových buněk znamená snížení potřeby pupečníkové krve, což může následně ohrozit existenci bank pupečníkové krve. To platí zejména v případě veřejných bank, kde 90 % není schopno se finančně udržet pouze na základě prodeje jednotek pupečníkové krve [ 26 , 27 ].
Situace z pohledu soukromé banky pupečníkové krve je zdánlivě jiná. Ačkoli byla také ovlivněna vznikem haploidentické transplantace hematopoetických kmenových buněk, došlo k dramatickému posunu v uvolňování jednotek pupečníkové krve směrem k použití pro účely regenerativní medicíny (obr. 2). Na základě naší analýzy údajů zveřejněných 19 největšími soukromými bankami pupečníkové krve (Tabulka 2) bylo více než 65 % jednotek pupečníkové krve vydaných v posledních 5 letech vykazování (2011–2015) určeno k léčbě hematologických stavů. Ve veřejných bankách nebylo za podobné období uvolněno pro účely regenerativní medicíny více než 10 % jednotek pupečníkové krve (2010–2014) [ 28 – 33 ].
Přehled veřejných soukromých a hybridních bank pupečníkové krve
|
Veřejnost
|
Soukromé
|
Hybridní
|
Dárce/sbírka
|
Altruističtí dárci
|
Platící rodiny
|
Platící rodiny
|
Náklady spojené se sběrem a skladováním
|
Náklady nese banka
|
Náklady hrazené platící rodinou
|
Náklady hrazené platícími rodinami (které dotují veřejné úložiště)
|
Majitel jednotky pupečníkové krve
|
Veřejná banka
|
Platící rodina
|
Jedna část ve vlastnictví platící rodiny; druhá část veřejnou stranou banky
|
Příjemce
|
Nepříbuzný pacient vyžadující transplantaci hematopoetických kmenových buněk
|
Výhradně pro člena platící rodiny
|
Jedna porce výhradně pro člena platící rodiny; druhá část pro nepříbuzného pacienta vyžadujícího transplantaci hematopoetických kmenových buněk
|
Výhody
|
Žádná finanční zátěž pro dárce
Všechny jednotky jsou dostupné nepříbuzným příjemcům prostřednictvím mezinárodních registrů
Uskladněny pouze vysoce kvalitní jednotky (povinné pro veřejné banky, aby dodržovaly přísné mezinárodní standardy)
Vyšší pravděpodobnost, že uskladněná jednotka bude uvolněna k ošetření, než jednotky uskladněné v soukromých bankách
|
Platící rodina má k jednotce přístup kdykoli
|
Jedna část jednotek pupečníkové krve může být kdykoliv uvolněna platící rodině; druhá část zpřístupněna nespřízněným příjemcům prostřednictvím mezinárodních registrů
Zvýšil se veřejný inventář a činnost byla financována z příjmů ze soukromé strany banky
|
Nevýhody
|
Po uložení nemá dárce volný přístup k jednotce pro sebe
Mnoho jednotek je vyřazeno, pokud nesplňují přísná kritéria skladování
Operace se spoléhají na grantové financování, vládní dotace a příjmy z uvolnění jednotek pupečníkové krve
|
Skladování jednotek pupečníkové krve je pro rodinu nákladné
Nízká pravděpodobnost, že rodina bude někdy potřebovat jednotku
Soukromě uložené jednotky nelze použít k léčbě všech nemocí běžně léčených transplantací hematopoetických kmenových buněk
Ne vždy je pro soukromé banky povinné dodržovat mezinárodní standardy
|
Nízká pravděpodobnost, že jednotka bude propuštěna k ošetření
Potenciální střet zájmů mezi soukromými a veřejnými aktivitami
|
Zkratky: HSCT, transplantace hematopoetických kmenových buněk; UCB, pupečníková krev.
Zdroje: [13 – 20].
Graf 1. Počet jednotek pupečníkové krve uložených (A) a uvolněných (B) ročně veřejnými bankami pro alogenní použití. Údaje získané z WMDA. Údaje před rokem 2000 nebyly zahrnuty.
Graf. 2 Jednotky uvolněné za rok podle kategorie léčby pro soukromé banky pupečníkové krve (UCB). Indikace pro transplantační nebo regenerační účely jsou uvedeny v tabulce 3 . Údaje jsou reprezentativní pro 19 uznávaných bank pupečníkové krve (tabulka 2). Údaje před rokem 2000 nebyly zahrnuty. Jednotky uvolněné z neznámých důvodů byly 1 (2005); 1 (2007); 1 (2009); 5 (2010); 15 (2011); 1 (2013) a 1 (2015), a nejsou zobrazeny v grafu.
Tabulka 2.
Seznam soukromých bank, ze kterých byly získány údaje, s odpovídajícími webovými stránkami
Tato zjištění nás přiměla prozkoumat rozsah indikací léčených pupečníkovou krví. Indikace byly seskupeny do jedné ze dvou kategorií léčby: transplantace nebo regenerativní medicína (tabulka 3). Transplantační strategie zahrnovaly indikace, kdy byla pupečníková krev použita k nahrazení nebo rekonstituci buněk krve a imunitního systému [34]. Indikace jsou považovány pro účely regenerativní medicíny, pokud se jednotky pupečníkové krve používají k regeneraci buněk, tkání nebo orgánů obnovením nebo vytvořením normální funkce po úrazu nebo nemoci [34 – 36] . Je důležité poznamenat, že použití pupečníkové krve pro účely regenerativní medicíny je stále považováno za experimentální a ve většině případů je zkoumáno v klinických studiích.
Tabulka 3.
Indikace pro použití kmenových buněk získaných z pupečníkové krve pro účely transplantace a regenerativní medicíny
Transplantace
|
Regenerativní medicína a
|
Syndromy selhání kostní dřeně
|
Neurologické poruchy
|
Aplastická anémie
|
Získaná ztráta sluchu
|
Fanconiho anémie
|
Akutní diseminovaná encefalomyelitida
|
Diamanto-blackfanová anémie
|
Apraxie
|
Vrozená dyserytropoetická anémie
|
Poruchou autistického spektra
|
Dyskeratosis congenita
|
Poranění mozku
|
Hemoglobinopatie
|
Cerebelární ataxie
|
Thalasémie, blíže neurčeno
|
Dětská mozková obrna
|
Beta talasémie
|
Vývojové zpoždění
|
Alfa talasémie
|
Dysgeneze corpus callosum
|
Srpkovitá anémie
|
Encefalopatie
|
Hemoglobinopatie, nespecifikovaná
|
Hemiplegie
|
Paroxysmální noční hemoglobinurie
|
Hydrocefalus
|
Histiocytóza
|
Hypotonie
|
Hemofagocytární syndrom
|
Hypoxie
|
Histiocytóza z Langerhansových buněk
|
Hypoxicko-ischemická encefalopatie
|
Hemofagocytóza
|
Leukodystrofie
|
Histiocytární onemocnění, nespecifikováno
|
Krabbeho nemoc
|
Imunitní nedostatky
|
Metachromatická leukodystrofie
|
X-vázaný hyper IgM syndrom
|
Adrenoleukodystrofie
|
Vzácná porucha imunity
|
Pelizaeus-Merzbacherova nemoc
|
Autoimunitní onemocnění, nespecifikováno
|
Tay-Sachsova nemoc
|
Syndrom holých lymfocytů
|
Svalová dystrofie
|
Nedostatek ligandu CD40
|
Myasthenia gravis
|
Chediak-Higashiho syndrom
|
Poranění míchy
|
Wiskott-Aldrichův syndrom
|
Mrtvice
|
Chronické granulomatózní onemocnění
|
Neurologické poruchy, blíže neurčené
|
Těžká kombinovaná imunodeficience
|
Metabolické a skladovací choroby
|
Hypoplazie chrupavky a vlasů
|
Diabetes, typ 1
|
Imunitní dysregulace, polyendokrinopatie, enteropatie, X-vázané
|
Diabetická noha b
|
Vrozená imunodeficience
|
blíže neurčený diabetes b
|
Imunodeficience, nespecifikovaná
|
Mukopolysacharidóza
|
Běžná variabilní imunodeficience
|
Osteopetróza
|
Crohnova nemoc
|
Wolmanova nemoc
|
Poruchy imunitního systému, blíže neurčené
|
Gaucherova nemoc
|
Nedostatek adheze leukocytů
|
Dědičné poruchy metabolismu
|
Omennův syndrom
|
Mukolipidóza
|
Primární imunitní nedostatky
|
Lesch-Nyhanův syndrom
|
Retikulární dysgeneze
|
Alfa manosidóza
|
Tromboangitis obliterans
|
Neuronální ceroidní lipofuscinóza
|
leukémie
|
Sandhoffova choroba
|
Akutní bifenotypová leukémie
|
jiný
|
Akutní lymfocytární leukémie
|
Jiná onemocnění neuvedena
|
Akutní myeloidní leukémie
|
Rány
|
Chronická lymfocytární leukémie
|
Jaterní cirhóza
|
Chronická myeloidní leukémie
|
Ektodermální dysplazie
|
Invazivní leukémie NK buněk
|
Hepatitida C c
|
Juvenilní myelomonocytární leukémie
|
Sepse d
|
Leukémie, nespecifikováno
|
|
Chronická eozinofilní leukémie
|
|
Lymfomy
|
|
Non-Hodgkinův lymfom
|
|
Hodgkinův lymfom
|
|
Lymfom, nespecifikováno
|
|
Lymfoproliferativní poruchy
|
|
myelom
|
|
Lymfoproliferativní syndrom
|
|
Porucha plazmatických buněk, jinak nespecifikovaná
|
|
Plazmatická leukémie
|
|
Myelodysplastická/myeloproliferativní onemocnění
|
|
Myelodysplastický syndrom
|
|
Myeloproliferativní novotvar
|
|
Myelodysplastická/myeloproliferativní onemocnění, nespecifikováno
|
|
Esenciální trombocytémie
|
|
Polycythemia vera
|
|
Primární myelofibróza
|
|
Solidní nádory
|
|
Neuroblastom
|
|
Meduloblastom
|
|
Retinoblastom
|
|
Rakovina, nespecifikováno
|
|
Nádor slinných žláz
|
|
Rakovina děložního hrdla
|
|
Primitivní neuronální nádor
|
|
Rakovina měkkých tkání
|
|
Germinální nádory
|
|
Rakovina prsu
|
|
Ewingův sarkom
|
|
Solidní nádory, nespecifikováno
|
|
Dědičné abnormality krevních destiček
|
|
Vrozená amegakaryocytóza
|
|
Glanzmannova trombastenie
|
|
Dědičná abnormalita krevních destiček není specifikována
|
|
- Kmenové buňky z pupečníkové krve (UCB) používané pro účely regenerativní medicíny jsou převážně experimentální povahy, přičemž většina jednotek pravděpodobně byla uvolněna pro použití v klinických studiích.
- Diabetes a diabetická noha byly léčeny injekcemi nebo infuzemi pupečníkové krve, nikoli však transplantací.
- Sepse byla uvedena jako indikace pro uvolnění jednotky pupečníkové krve pomocí Cryo-cell (Tabulka 2 ; https://www.cryo-cell.com/cord-blood/banking-benefits/transplant-matrix).
- Hepatitida C byla uvedena jako indikace pro uvolnění jednotky pupečníkové krve společností Hemafund (Tabulka 2 ; http://hemafund.com/en/o-gemafond/primenenie-pupovinnoj-krovi/).
Naše zjištění naznačují, že více než 100 indikací bylo ve skutečnosti léčeno pupečníkovou krví, což je více než 80 dříve hlášených [ 9 , 22 , 23 ]. Podařilo se nám také podrobně popsat ostrý kontrast v oblastech léčby, které využívají jednotky pupečníkové krve uvolněné z veřejných a soukromých bank (obr. 3). Je pozoruhodné, že veřejné banky uvolnily větší část svých jednotek pupečníkové krve na léčbu leukémie (> 60 %), zatímco soukromé banky uvolnily ekvivalentní procento svých zásob na neurologické stavy. Naopak veřejné banky uvolnily ne více než 7 % svých jednotek na léčbu neurologických onemocnění a soukromé banky méně než 20 % na léčbu leukémii (obr. 3). Tato zjištění jsou ještě nápadnější, vezmeme-li v úvahu, že leukémie je nejrozšířenější indikací k transplantaci hematopoetických kmenových buněk z pupečníkové krve, a přestože je použití pupečníkové krve u neurologických onemocnění považováno za platnou indikaci, je stále ve své podstatě experimentální. Ačkoli mnoho z hlášených léčeb zkoumajících použití pupečníkové krve pro neurologické stavy bylo uvolněno veřejnými a soukromými bankami v USA (obr. 3), jednotky byly uvolněny také z neamerických veřejných bank pro neurologickou léčbu mimo USA. V letech 2010 až 2011 bylo z CHA Medical Center Cord Blood Bank v Koreji uvolněno zhruba 105 nesouvisejících jednotek pupečníkové krve pro použití v klinické studii pro dětskou mozkovou obrnu (NCT01193660) [ 37 ] a mezi lety 2004 a 2005 bylo v pilotní studii pro dětskou mozkovou obrnu v Mexiku použito osm nesouvisejících jednotek [38].
Indikace léčení pupečníkovou krví podle kategorie onemocnění. Údaje za evropské veřejné banky byly získány ze série publikací EBMT [ 28 – 32 ] a údaje za americké veřejné banky z CIBMTR („Health Resources & Services Administration“ 2016: čeká se na vydání údajů za rok 2015). Údaje pro soukromé banky byly získány z přímého online vyhledávání 19 soukromých bank pupečníkové krve (tabulka 2).
Indikace léčení pupečníkovou krví (UCB) podle kategorie onemocnění. Údaje za evropské veřejné banky byly získány ze série publikací EBMT [ 28 – 32 ] a údaje za americké veřejné banky z CIBMTR („Health Resources & Services Administration“ 2016: čeká se na vydání údajů za rok 2015). Údaje pro soukromé banky byly získány z přímého online vyhledávání 19 soukromých bank pupečníkové krve (tabulka 2).
Graf 3 Jednotky pupečníkové krve vydané soukromými a veřejnými bankami pro léčbu neurologických stavů. Jiné indikace včetně leukodystrofie a nespecifikovaných neurologických poruch nejsou uvedeny. (Klikni zde)
Léčba neurologických onemocnění pomocí pupečníkové krve
Léčba neurologických onemocnění a poranění mozku pomocí pupečníkové krve je trendem, který v posledních letech znatelně narůstá. Odůvodnění léčby těchto stavů je založeno na argumentech, že pupečníková krev je schopna: (a) pomáhat při regeneraci poškozených mozkových buněk; (b) snížení zánětlivých a imunitních reakcí; (c) podporovat přežití buněk; (d) indukovat buněčnou migraci, proliferaci a diferenciaci; a (e) podporovat angiogenezi [37,39,40]. Pupečníková krev je heterogenní směs buněk a kromě hematopoetických kmenových buněk obsahuje mezenchymální kmenové buňky, endoteliální progenitorové buňky a další stromální prekurzorové buňky [ 41 , 42 ]. Je pravděpodobné, že pro zlepšení fyziologické funkce u onemocnění a poranění mozku je důležitá celá směs hematopoetických a nehematopoetických multipotentních progenitorových buněk (spíše než individuální subpopulace) [ 37 , 42 , 43 ]. Pomocí této směsi buněk byly zkoumány také jiné mechanismy než navádění a přihojení a byl pozorován terapeutický přínos prostřednictvím parakrinní signalizace [ 44 – 46 ]. Ačkoliv je léčba neurologických stavů pomocí pupečníkové krve stále experimentální, u dětí s dětskou mozkovou obrnou a hypoxickou ischemickou encefalopatií byly hlášeny pozitivní výsledky, včetně zlepšení kognitivních a motorických funkcí [ 23 , 37 , 39 , 45 - 47 ].
Je k dispozici nejméně 18 klinických studií zkoumajících použití pupečníkové krve k léčbě neurologických poruch [18]. Většina z nich zkoumá použití pupečníkové krve pro dětskou mozkovou obrnu, následovanou hypoxicko-ischemickou encefalopatií a autismem. Jak se studie chýlí ke konci, lépe pochopíme, zda je pupečníková krev pro tyto pacienty skutečně reálnou možností. Bude-li to příznivé, počet jednotek pupečníkové krve uvolněných pro tyto indikace se téměř jistě zvýší [ 16 ]. Dětská mozková obrna tvoří největší podíl neurologických stavů léčených pupečníkovou krví (obr. 4). Přibližně 30 % a více než 35 % jednotek pupečníkové krve bylo uvolněno v roce 2013 a 2014 od soukromých bank pro poruchu autistického spektra. Soukromé banky od roku 2005 každoročně uvolňují jednotky pupečníkové krve pro léčbu hypoxicko-ischemické encefalopatie, poranění mozku a hydrocefalu.
Shrnutí a výhled
Odvětví pupečníkové krve bylo ovlivněno řadou různých faktorů. Období rychlého růstu nastalo v důsledku rostoucího přijetí transplantace hematopoetických kmenových buněk a použití pupečníkové krve jako alternativy ke kmenovým buňkám získaných z kostní dřeně (získané přímo nebo po mobilizaci do periferní krve). Vznik haploidentické transplantace hematopoetických kmenových buněk však vedl k poklesu používání pupečníkové krve a stagnaci v globálních zásobách. Tento pokles byl částečně kompenzován nárůstem používání pupečníkové krve pro účely regenerativní medicíny, i když převážně v klinických studiích. K této dynamice se přidává i otázka ekonomiky. Vysoké náklady na alogenní transplantaci pupečníkové krve jsou výzvou, která je dále ovlivněna požadavkem FDA na veřejné banky k licencování jednotek v USA. Náklady na bankovní jednotky pupečníkové krve se vrátí pouze v případě, že jsou jednotky prodány příjemcům s odpovídajícím HLA. Průběžné dotace jsou tedy nezbytné a skutečnost, že 90 % veřejných bank není schopno se samo udržet, růstu zjevně neprospívá. Naproti tomu soukromé banky si svůj příjem zajišťují předem nebo brzy po uhrazení jednotek pupečníkové krve, a udržitelnost tedy nezávisí na prodeji jednotek. Čistým výsledkem je, že globální zásoby držené soukromými bankami přesahují čtyři miliony jednotek – téměř sedmkrát více než veřejné banky.
Předpokládáme, že používání haploidentické transplantace hematopoetických kmenových buněk se bude nadále zvyšovat. To pravděpodobně sníží využití transplantace hematopoetických kmenových buněk z pupečníku a bude představovat významnou hrozbu pro odvětví veřejných bank pupečníkové krve. Nicméně výhled regenerativní medicíny zůstane klíčovým motorem růstu zejména soukromých, ale také veřejných bank pupečníkové krve. Příští desetiletí ukáže, do jaké míry bude použití pupečníkové krve pro účely regenerativní medicíny schopno zvrátit trend ve zmenšujícím se, ale stále více diverzifikovaném prostředí léčby.
PODĚKOVÁNÍ
Rádi bychom poděkovali Světové asociaci dárců dřeně (WMDA) za laskavé poskytnutí nejnovějších údajů o ukládání a uvolňování pupečníkové krve. Tento výzkum a jeho zveřejnění je výsledkem financování poskytnutého Medical Research Council of South Africa v rámci (a) projektu MRC's Flagships Awards Project SAMRC-RFA-UFSP-01–2013/STEM CELLS a (b) Extramurální jednotky pro výzkum a terapii kmenových buněk. Financování poskytl také Institut buněčné a molekulární medicíny Fakulty zdravotnických věd Univerzity v Pretorii.
Podíl autorů:
CD a MA: koncepce a design, sběr a/nebo sestavování dat, analýza a interpretace dat, psaní rukopisů; MSP: koncepce a design, získávání finančních prostředků, poskytování studijních materiálů nebo pacientů, psaní rukopisu, konečné schválení rukopisu.
Odhalení potenciálních střetů zájmů
Autoři neuvedli žádný potenciální střet zájmů.
Zdroj:
Faktory ovlivňující sektor kmenových buněk z pupečníkové krve: současný stav léčebných možností. Carla Desselsová , Marco Alessandrini , Michael Sean Pepper
Stem Cells Translational Medicine , svazek 7, vydání 9, září 2018, strany 643–650, https://doi.org/10.1002/sctm.17-0244
Důležité upozornění: přesnost překladu není garantována a nelze z něj odvozovat žádnou právní odpovědnot. Překlad článku je určen pouze pro lékaře a má být pomůckou pro ty lékaře, kteří nejsou dostatečně vybaveni znalostí angličtiny. Odkazujeme na volně přístupný originál článku v angličtině, který jako jediný lze považovat za směrodatný. Server gynstart.cz je provozován na nekomerční bázi a slouží výhradně jako informační zdroj pro lékaře.
Pokud byste zjistili nepřesnosti či chyby v překladu, sdělte je, prosím, na info@gynstart.cz